2024年9月11日，FDA医疗器械和放射健康中心（CDRH）向两家中国第三方检测公司（Mid-Link Testing Company Ltd.和Sanitation & Environmental Technology Institute of Soochow University Ltd.）就数据质量、完整性以及违反实验室规范等问题发送警告信。
FDA警告信原文地址：
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/mid-link-testing-company-ltd-687111-09102024；
https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/sanitation-environmental-technology-institute-dba-sdwh-687970-09102024
FDA在2024年2月26日至3月6日和2024年3月6日至4月15日分别对这两家机构进行了现场检查，认为这两家非临床研究机构实验室监管存在系统性问题，使得在这些机构收集的安全数据质量和完整性受到质疑。
FDA表示将继续对来自这些机构的检测数据进行严格审查，部分检测数据已在上市许可申请中提交，而FDA不打算批准数据不可靠的上市许可申请，因为这些数据对于FDA做出上市许可授权的决定至关重要的。FDA正在评估这些发现对过去已获得上市许可申请的影响，并将采取必要措施应对任何公共健康风险。
今年早些时候，FDA已提醒医疗器械行业注意第三方测试实验室在器械上市许可申请提交中的问题，并强调申请人需要仔细审查第三方的测试数据，因为申请人有确保其注册申请提交中数据准确性的责任。
科志康对两封警告信中FDA发现的具体问题进行了详细梳理和总结，供参考借鉴。
Mid-Link Testing Company | Sanitation & Environmental Technology Institute |
急毒（5项） | 急毒（1项） |
MTT细胞毒（1项） | MTT细胞毒（5项） |
兔热原测试（4项） | 补体激活（1项） |
豚鼠最大剂量试验(1项) | 豚鼠最大致敏试验（5项） |
/ | 溶血（1项） |
/ | 皮下植入试验（3项） |
1、研究负责人未能确保所有实验数据，包括对测试系统意外反应的观察结果都得到准确记录和验证，并在发生可能影响非临床实验室研究质量和完整性的意外情况时予以记录，采取和记录纠正措施或未确保在研究期间或结束时将所有原始数据、文件、方案、标本和最终报告转移到档案室保管[21 CFR 58.33(a)、(b)、(c)、(e)和(f)]。比如，
a)数据记录不准确：记录显示多只动物的体重增加信息不正确，尤其是同一研究中的多只动物在不同时间点之间记录了相同的体重增加（0.5g）。CAPA调查（QA-0036 A/3 No: 202209002）承认，工作人员无法获得稳定读数，因此他们考虑前一天的体重数据，加上一个特定值，如果在秤的波动范围内，就直接记录读数。在第二次CAPA调查（QR-0036 A/3 No: 202212001）中承认这些捏造的数据没有被研究主管识别为不可能，并且错误的数据被纳入最终研究报告。
b)临床观察的记录要么缺失，要么不正确：例如，要求对每只动物进行详细的体检评估，但在某些研究中仅记录了“异常/正常”的主观评估，且未记录观察日期。此外，多项研究记录未能记录动物在研究期间所在的房间，导致记录在实验动物喂养记录上的每日观察不能归因于任何指定的研究，因为来自多个研究的动物可能被共同饲养在任何给定的房间。多个项目的MTT细胞毒样品在同一块96孔板上完成，用分光光度计读取，但缺少一个能够精确追踪研究样本、样本条件以及每个测试方案数据的过程，导致所获得的数据无法准确归属到特定的样本。
c)选择性分析数据：MTT细胞毒实验的6个重复孔结果中选择5个分析和报告。
2、未根据方案进行非临床研究[21 CFR 58.130(a)]。
a)兔热原测试的校准问题：原始数据未包含温度探头使用前的校准文件，美国药典USP 151热原测试要求温度探头确保±0.1℃的准确性。兔体温变化窗口很小（<0.5℃是接受标准之一）。温度探头未校准，无法确保测量兔体温变化的准确性，影响了研究有效性。
b) 研究方案要求使用封闭敷料将供试品固定在研究动物身上，但实际操作中使用的弹性网绷带未能妥善固定，导致绷带从动物身上脱落，影响了研究的准确性。此外，某些情况下，弹性网状绷带会变得紧绷导致一些动物无法正常呼吸。由于并非所有供试品和对照品都与动物接触一致，收集的数据不可靠，豚鼠最大剂量试验的有效性值得怀疑。研究记录中未包括任何此事件记录或获批研究方案第1.4节要求的方案变更的书面记录，也不包括为纠正此事件而采取的任何行动。
c) MTT细胞毒实验方案规定细胞悬浮液将在OD570-OD650nm处进行测量，研究记录显示，未遵守该方案，只有OD570nm处的吸光度数据用于计算细胞存活率，并在最终研究报告中报告
3、未能制定书面标准操作程序（SOPs）明确非临床研究方法（管理层确认这些方法足以保证研究过程中产生数据的质量和完整性）。研究主管未能批准研究中所有偏离SOPs的偏差，并且未能确保这些偏差在原始数据中得到记录[21 CFR 58.81(a)] .
a)动物识别问题：研究中动物的识别方式与SOPs要求不符，导致无法准确追踪动物的暴露情况（未记录笼号）。
b)材料不符合标准：MTT细胞毒性试验使用的高密度聚乙烯（HDPE）不符合美国药典USP要求。
c)实验操作与伦理审查不符：实验中兔子的束缚时间（5小时）超出了伦理审查批准的时间（3小时）。
d)方案缺失关键信息：缺乏动物模型的关键识别信息，如体重范围、性别、年龄和供应来源。
e)缺少SOP：开展补体激活测试研究（需要从志愿者采集人类血液），无人体采血相关SOP，研究方案未包括任何关于采血的细节；无生物相容性样品制备SOP；未建立动物护理和测试系统观察的SOP；无既定SOP规定手术过程中监测麻醉动物的常见参数，如：充分麻醉的证据；充足的氧合水平；充足的通气、血液循环（心率、心输出量、脉搏等）和体温等。
4、机构管理层未能确保试验人员清楚地了解他们要执行操作；也未能确保将质量保证部门报告的偏差传达给研究主管，并采取和记录纠正措施[21 CFR 58.31(c)、(f)和(g)]
a) 豚鼠皮肤致敏和皮内反应试验，一家没有文件表明参与研究的人员接受过监测注射部位不良反应（如焦痂、抓痕、感染）的培训，另一家培训文件不完整。此外，培训记录未能证明参与这些研究的人员能够对红斑和水肿的皮肤反应进行评分（0分到4分，用于皮内反应试验）以及Magnusson-Kligman分级（0至3级，用于豚鼠皮肤致敏）。
b) 测试机构发现MTT细胞毒性研究报告中存在数据与多年前的测试报告重复，但调查不包括评估缺陷，也不包括对研究主管和QAU职责进行调查以确定问题产生原因。质量保证部门没有就每项研究提交定期书面状态报告。相反，记录QAU调查结果的记录是在签署最终报告的同一天提交的。
5、质量保证部门未能履行职责[21 CFR 58.35(a)、(b)(1)、(b)(5)和(b)(6)]。
a) 质量保证部门未能保存一份完整的总进度表，过去五年内进行的非临床研究有遗漏。
b) QAU未能很好的履行审计职能，可能导致研究数据的可靠性和准确性受损，影响FDA对设备安全性和风险的评估。
c) QAU未能发现方案偏差，如，原始数据和最终报告中不包括根据方案进行植入研究的兔子年龄。
d) QAU进行的MTT细胞毒和溶血“原始数据”审核仅限于转录数据。
6、未能确保所有新接收的外来动物都被隔离，并按照可接受的兽医实践评估其健康状况，这可能引发对研究数据有效性的严重担忧。另外，需长时间操作和观察，或因任何原因需要将动物从笼中取出并放回的研究，应对动物进行适当识别。明确识别动物饲养单元内每只动物所需的所有信息应显示在该单元外部[21 CFR 58.90(b)和(d)]。
a)在某些研究中，尽管在电子表格中记录了动物ID，但小鼠、豚鼠的笼卡上未包含研究期间饲养在单个笼中所有动物的ID，导致无法准确追踪每只动物。
b)2022年11月至12月，试验设施接收了N只豚鼠，但无法提供这些动物的体检文件。2023年6月12日接收的动物在同一天与其他豚鼠一起被转移到常规饲养室，未接受兽医护理，也没有提供体检记录。
综上所述，FDA认为在这两家公司发现的违规行为发生在多个研究中，涉及不同的研究主管，持续数月，表明在研究主管监督非临床研究方面存在系统性失败，并由此怀疑机构获得安全数据的质量和完整性。
科志康追踪解读了大量FDA警告信。警告信会在FDA官网上发布，全世界用户（包括各国监管部门）都能据此了解警告信中的企业违法信息和相关产品中可能存在的安全隐患，被通报企业可能会面临着如下几种后果：1）停产整改；2）停止销售（禁止出口美国）；3）停审新产品注册；4）产品召回；5）民事责任；6）刑事诉讼。如不能及时解除FDA警告信，对被通报企业的生产、销售和品牌影响非常大，最终可能失去整个美国市场。
收到FDA警告信后，针对警告信中的问题，企业必须在15个工作日内进行回复，并详细解释如何解决这些缺陷，及如何防止其再次发生，然而整改难度大且涉及的周期长。科志康统计数据显示，被FDA警告后，药企整改通过时间超过1.8年，整改成功率低于35.7%。
Sanitation & Environmental Technology Institute此前接受过FDA CDRH 3次现场检查，2011年需OAI（强制整改），2013和2016年则收获NAI（无需整改）的好评，今年被查出大量违规行为，被警告信通报，再次提示：质量管理必须常抓不懈。
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