SARS-CoV-2的持续进化导致了许多关注变体（VOCs）的出现，每种变体都表现出不同的感染模式，包括血管紧张素转换酶2 （ACE2）受体使用、传播性和免疫逃避能力的变化。其中，与早期菌株相比，Omicron亚变体BA.5和XBB.1.5表现出显著的免疫逃逸潜力，具有更高的传播性，这给疫苗开发带来了挑战。在全球疫苗接种运动中采用了几种策略和平台，包括蛋白质亚基、灭活病毒、基于RNA的疫苗和病毒载体。鉴于Omicron谱系具有强大的呼吸道传播能力，下一代COVID-19疫苗可能优先考虑通过单次注射提供的速效粘膜疫苗。
目前，减毒活病毒或病毒载体被认为是诱导粘膜免疫抵抗呼吸道病原体的最有效策略。基于腺病毒5型（Ad5）的鼻内COVID-19疫苗已进行临床试验。与肌肉注射相比，鼻内注射ChAdOx1-S腺病毒载体疫苗已被证明可引起更强的粘膜免疫。有研究利用编码SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（RBD）的减毒流感病毒（LAIV）开发了一种鼻内候选疫苗。水疱性口炎病毒（VSV）是另一种被广泛研究和应用于疫苗开发的病毒载体。已经开发了几种VSV载体的COVID-19候选疫苗，主要由编码刺突蛋白的具有复制能力的野生VSV构建。迄今为止，至少有两种基于VSV的候选疫苗已进入临床试验：IIBR-100 （https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04990466）和V590，后者由默克公司生产。然而，在I期临床试验中，V590疫苗未能引起强烈的体液反应，可能是由于肌肉注射。之前的研究表明，突变型VSV （VSVMT）在其基质蛋白(M)中具有三重突变（S226R， V221F和∆M51），在动物模型中具有高度减毒的作用。当将来自原型WA1和VOCs 的VSVMT载体SARS-CoV-2刺突蛋白经鼻给药时，在仓鼠和hACE2转基因小鼠模型中观察到强大的免疫反应，特别是粘膜免疫。
VSVMT-S2P对Balb/c健康小鼠的安全性和免疫原性（图源自Advanced Science ）
在2019冠状病毒病大流行背景下，免疫功能低下人群是弱势群体。他们的免疫系统减弱可能导致疫苗反应性降低，使他们面临感染和严重疾病的更高风险。因此，下一代疫苗在免疫功能低下个体中的有效性和安全性值得特别关注。一种基于VSV载体的疫苗有希望的方法是使用缺乏G糖蛋白的重组VSV，只允许单轮复制。这种复制缺陷的VSV可以被改造成表达高水平的外源抗原。值得注意的是，单周期VSV载体产生的HIV包膜蛋白的细胞免疫应答优于复制型VSV载体诱导的细胞免疫应答。此外，预制稳定的SARS-CoV-2刺突蛋白(S)在K986和V987残基上进行了两个脯氨酸替换，与野生型相比，已被证明是一种优越的免疫原。研究构建了以S2P基因代替糖蛋白基因(G)的单周期VSV，旨在开发新型VSV载体SARS-CoV-2粘膜疫苗。研究了VSVMT-S2P通过鼻内（IN）或肌内（IM）单次免疫的安全性和免疫原性，并将这些反应与VSVMT载体刺突蛋白产生的反应进行了比较。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404197
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