哺乳动物细胞中，翻译起始始于真核起始因子4F（eIF4F）复合物的组装，该复合物由帽结合蛋白eIF4E、支架蛋白eIF4G和RNA解旋酶eIF4A组成，位于信使RNA（mRNA）的5'帽上。eIF2F、GTP和甲硫胺酰起始剂转移RNA（Met-tRNAi）的三元复合物，以及几种起始因子（eIF1、eIF1A、eIF3和eIF5）连接40S核糖体亚基，形成43S前起始复合物（PIC）。随后43SPIC被eIF4F复合物募集到5'帽结构中，该mRNA结合的PIC扫描5'非翻译区（5'UTR），直至遇到起始密码子（通常为AUG），募集60S核糖体亚基形成80S核糖体。接下来，GTP被水解，eIF5B和eIF1A被排出，新组装的80S核糖体准备好进行翻译延伸。
eIF4A是DEAD-box家族的ATP依赖性RNA解旋酶，可解开mRNA的5'UTR中的二级结构，对于PIC扫描5'UTR找到起始密码子至关重要。哺乳动物具有两个高度相关的eIF4A旁系同源物，即eIF4A1和eIF4A2，其在人类的氨基酸水平上具有90%的相同性。在进化上，eIF4A1和eIF4A2开始在之外秀丽隐杆线虫分化，且仅在脊椎动物中观察到eIF4A2的高度保守性。研究表明eIF4A1和eIF4A2在体外eIF4F复合物内自由交换，由于其相似性，一直认为其在功能上是可互换的。然而，新的证据表明，在各种细胞生长条件下eIF4A1和eIF4A2的表达受到组织特异性调节。此外， eIF4A1和eIF4A2在体内功能上可能存在不同。
图1 eIF4A1和eIF4A2是早期B细胞发育所必需的（摘自Cellular & Molecular Immunology）
eIF4A1和eIF4A2的小鼠遗传学研究为这两种真核起始因子的生物学功能提供了有价值的探索。eIF4A1的种系敲除导致胚胎致死，表明eIF4A1执行早期发育所需的关键功能。对突变小鼠来源细胞进行的体外研究证实了eIF4A1在支持细胞生长和增殖所需的基本翻译机制中的关键作用。相比之下，eIF4A2种系缺失的突变小鼠能够存活，表明其对胚胎发育或出生后片刻存活不是必需的。这一发现表明，eIF4A2的功能可能更为普遍，或者与其他蛋白质存在功能冗余，可以补偿其缺失。针对特定细胞类型、组织或发育阶段的条件敲除研究，对于揭示eIF4A1和eIF4A2在动物体内的特定功能和分子作用机制至关重要。
作者研究了RNA解旋酶在哺乳动物免疫系统（尤其是B细胞）中的功能和作用机制。B细胞是哺乳动物免疫系统的重要组成部分，在感染和疾病防御中起着关键作用。适当的刺激下，B细胞的大小会增加并开始增殖。活化的B细胞要么直接分化成浆细胞，产生亲和力相对较低的抗体，要么重新进入B细胞滤泡，并在一个名为滤泡辅助性T细胞（T+FH）细胞，形成生发中心（GC）。GC中的B细胞（GCB）经历广泛的增殖、类别转换重组和体细胞高突变，最终产生高亲和力、长寿命的浆细胞，这些浆细胞能够维持高水平的抗体分泌，并产生记忆B细胞。浆细胞能够维持B细胞表型，但在遇到相同抗原时快速分化为浆细胞。
图2 eIF4A1和eIF4A2对于T细胞依赖性B细胞反应必不可少（摘自Cellular & Molecular Immunology）
B细胞的调节机制和功能尤为复杂。B细胞的转录后调控涉及多种参与分子和生物过程，包括RNA结合蛋白（RBP）、microRNA（miRNA）、选择性剪接、RNA编辑和翻译后修饰，其共同控制基因表达、mRNA稳定性和蛋白质合成，使B细胞能够微调自身对环境刺激的反应。B细胞失调会导致自身免疫性疾病和淋巴瘤。在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，eIF4A1的表达显著上调，表明患者预后不良。eIF4A抑制有效改善B细胞淋巴瘤和白血病患者预后。虽然eIF4A在一般蛋白质合成和癌症生物学中的作用已得到充分证实，但尚不完全清楚其在B细胞中的特异性功能。精确调控蛋白质合成对B细胞发育和抗体生产至关重要，但在了解eIF4A如何影响B细胞生物学方面仍存在空白，探索相关内容可以帮助学者深入理解免疫反应期间的翻译控制，确定免疫相关疾病的新治疗靶点。该研究生成了eIF4A1和eIF4A2的特异性敲除等位基因，在B细胞发育的不同阶段将其删除，并研究了它们的功能和分子作用机制。结果表明，eIF4A1和eIF4A2表现出关键但不同的细胞和分子功能，并发现了eIF4A2在控制18S核糖体RNA和40S核糖体亚基的生物发生中的新作用。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41423-024-01234-x
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