细胞色素P450酶（P450s）是含有血红素的单加氧酶，在药物代谢、外源性物质解毒和天然产物生物合成中发挥着重要作用。然而，传统的P450酶依赖于昂贵的辅因子如NAD(P)H和复杂的电子转移伙伴来激活氧气并形成其催化物种化合物I（Cpd I），这限制了它们的实际应用。一种替代途径，称为H2O2旁路（H2O2-shunt pathway），使某些P450酶能够表现出类似于天然过氧化酶和过氧化物酶的催化活性。P450过氧化酶催化单个氧原子插入底物（单加氧化反应），而P450过氧化物酶则能够进行更复杂的转化，包括一电子氧化，而不插入氧原子。这些活性，尤其是过氧化物酶活性，能够促进复杂的转化反应，例如偶联和重排反应，因而在催化和生物医学研究中具有很高的应用价值。
P450酶通过一般的酸碱机制利用H2O2，通常涉及特定的蛋白质残基。在少数情况下，H2O2的激活也可以通过脂肪酸底物的羧基发生，或借助外源性的双功能小分子（DFSMs）作为酸碱催化剂。尽管几十年来进行了大量努力来开发依赖H2O2的P450酶，但许多P450酶无法或很难有效利用H2O2旁路。此外，这些系统主要表现为过氧化酶活性，例如羟基化和环氧化反应，而不是更具吸引力的过氧化物酶活性。这一限制主要由于天然P450过氧化物酶的稀缺以及对其催化机制的理解不足。
模式机理图（图片源自PNAS）
选择性C─C/C─N偶联是化学合成中的一个基本但具有挑战性的过程，使得生物合成偶联反应尤为吸引人。一个典型的例子是P450催化的色氨酸含量的二酮噻唑啶（TDKPs）的二聚化及其与嘌呤核苷碱基的偶联。这些反应涉及复杂的自由基机制，导致各种产品的形成，包括含有吡咯啶并环结构的核苷碱基-TDKP和二TDKP等。
核苷碱基是DNA和RNA的基本成分，对于它们的生物学功能至关重要，并且是核苷衍生药物的基础。尽管它们的重要性，核苷碱基与其他分子骨架的整合在生物合成中却较为罕见。核苷碱基-TDKPs代表了一类独特的天然产物，包含了核苷碱基结构，但其生物合成机制尚不完全了解，限制了这一领域的进一步发展和应用。因此，研究P450酶的催化活性，特别是它们依赖H2O2的过氧化物酶活性，为推动核苷碱基偶联方法的发展提供了巨大潜力。
研究报告了PtmB的发现与分子机制，PtmB是一种多功能的核苷碱基-TDKP P450二聚酶。PtmB及其同源物能够高效地利用H2O2进行分子间和分子内的C─C和C─N偶联反应，展示了H2O2-P450系统中观察到的最复杂的反应过程之一。PtmB的过氧化物酶能力通过一种底物驱动的催化机制促进，腺嘌呤等含6-NH2基团的嘌呤核苷碱基起到了关键作用，促使通过旁路途径形成化合物I（Cpd I）。这一核苷碱基驱动的P450过氧化物酶模型展现了极大的潜力，为理解和推动其他P450过氧化物酶系统以及基于核苷碱基的生物催化剂的研究提供了新的方向。
原文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2412890121
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