先天免疫反应由病原相关分子模式（PAMPs）触发，是抵御入侵病毒的第一道防线。在病毒感染过程中，宿主的模式识别受体（PRRs），如RIG-I样受体（RLRs）、TLR（Toll样受体）、NOD样受体（NLRs）以及其他核酸传感器，识别到病毒RNA或DNA。作为RLR家族的重要成员，RIG-I和IFIH1/MDA5是识别病毒双链RNA的关键胞质传感器，进而激活适配器蛋白MAVS（线粒体抗病毒信号蛋白）。这一过程触发IRF3（干扰素调节因子3）、IRF7和NF-κB的活化，最终导致I型干扰素（IFN）的产生。分泌的IFN与其受体结合，诱导数百种IFN刺激基因（ISGs）的表达，从而增强先天免疫反应，形成强大的抗病毒防御机制以有效抵抗病毒入侵。
由于MAVS在抵抗RNA病毒的先天免疫反应中发挥着关键作用，因此对其活性进行严格调控以避免过度的免疫反应（导致细胞损伤或死亡）至关重要。研究发现，一些负性调控因子通过泛素-蛋白酶体途径促进MAVS降解以抑制I型IFN的产生。例如，RNF5、TRIM25、SMURF1和MARCHF5/MARCH5等E3连接酶可以促进MAVS的K48连接多泛素化，标记其进入蛋白酶体降解，从而减弱I型IFN信号。除泛素-蛋白酶体途径外，宿主蛋白通过其他途径调控MAVS降解以控制宿主的抗病毒免疫反应的研究也日益受到关注。
模式机理图（图片源自Autophagy）
自噬是降解细胞成分的重要过程，其中一个特化的双层膜自噬体与溶酶体融合以降解其吞噬的内容物。早期研究表明，自噬在饥饿时无选择地摄取胞质成分并降解它们，以回收细胞存活所需的氨基酸和营养物质。然而，最近的研究发现自噬具有高度选择性，能够通过货物受体靶向特定的底物，如异常蛋白质聚集、受损细胞器和入侵病原体。这些货物受体，如SQSTM1/p62（隔离小体1）、OPTN（optineurin）、NBR1、CALCOCO2/NDP52、TAX1BP1和TOLLIP等，能够选择性识别其靶标，并通过其MAP1LC3/LC3相互作用区（LIR）与吞噬泡上的Atg8家族蛋白结合，从而支持货物运输到溶酶体进行降解。尽管越来越多的证据表明选择性自噬在哺乳动物中调控MAVS的稳定性，但在鸟类中MAVS降解的自噬作用尚不清楚。
TRIM蛋白家族作为E3泛素连接酶，以其保守的结构域（RBCC）著称，包含RING指结构域、一个或两个B-box结构域以及N端的卷曲螺旋结构域。这些蛋白在先天免疫反应的调控中发挥着关键作用。在人类中，TRIM13已被鉴定为IFIH1介导的I型IFN产生的抑制因子，导致对脑心肌炎病毒（EMCV）的抵抗力下降。Li等最近的研究表明，鼠TRIM13与STING1（cGAMP干扰素反应激活因子1）相互作用，并催化其Lys6连接的多泛素化及随后降解。然而，TRIM13在鸟类先天免疫信号中的作用尚不明确。本研究中，作者鉴定了鸭TRIM13（ApdTRIM13）作为鸭MAVS（ApdMAVS）介导的I型IFN产生的一个新型负性调控因子。值得注意的是，ApdTRIM13与ApdMAVS相互作用，促进其与自噬货物受体ApdSQSTM1的结合，从而通过ApdSQSTM1介导的选择性自噬促进ApdMAVS的降解。这些结果表明TRIM13是鸟类中MAVS的负性调控因子，调控先天免疫反应并揭示了鸟类自噬与先天免疫之间的相互作用。
原文链接：
https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2426114
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