表皮生长因子受体（EGFR）的功能获得性改变导致其自身磷酸化和激酶活性增加，因此，与细胞存活和增殖相关的两个主要下游信号PI3K/Akt和MAPK/Erk被组成性激活。通过小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）阻断EGFR通路已成为EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗方法，并定义了基于生物标志物的精准医学的里程碑。在过去二十年中，不同代EGFR TKIs的进化也提供了越来越多的治疗选择。重要的是，所有EGFR抑制剂已被证明优于铂双药化疗，并显著改善EGFR突变患者的生活质量。第三代EGFR TKIs奥西替尼是一种不可逆的EGFR抑制剂，选择性靶向突变型EGFR和T790M耐药突变。它显著延长了未治疗和重度治疗人群的无进展生存期（PFS），也延长了辅助治疗人群的无进展生存期。此外，奥西替尼是一种可穿透脑的TKI，对脑和脑膜转移性疾病表现出优异的中枢神经系统活性。因此，奥西替尼被许可用于EGFR激活突变的IV期NSCLC的一线治疗，以及发生中枢神经系统转移的患者，以及由于T790M耐药突变而在第一代/第二代EGFR TKIs上进展的患者。不幸的是，对奥西替尼的耐药性总是在治疗多年后出现。
奥西替尼治疗失败最突出的机制包括：(1)C797残基的三级点突变阻止了EGFR和奥西替尼之间的共价键。C797S突变在二线耐药病例中发生率为10-26%，一线耐药病例中发生率为6-10%，针对C797S突变的第四代EGFR TKIs BLU-945正在进行早期临床评估。(2)旁路激酶的激活，特别是c-Met扩增，在EGFR抑制的情况下恢复下游存活输出。正在进行的TATTON试验评估了奥西替尼联合强效c-Met抑制剂Savolitinib在使用c-Met介导机制的奥西替尼进展的NSCLC患者中的疗效，获得了令人鼓舞的结果，并代表了克服对奥西替尼耐药的有希望的治疗方法。(3)组织学转化为小细胞肺癌（SCLC）。该组耐药患者多为p53和Rb1突变，对依托泊苷/铂化疗的有效率为54%。因此，临床考虑提前化疗以延缓SCLC转化。尽管目前关于奥西替尼耐药的知识令人印象深刻，但由于超过40%的病例的耐药机制尚未确定，因此对耐药的理解仍然存在很大差距。幸运的是，随着下一代测序（NGS）的广泛实施，临床医生能够发现新的肿瘤促进基因和耐药突变。NGS测试还发现了一组非激酶共同发生的改变，这些改变可能不会直接促进肿瘤的发生，但它们可能对治疗结果有显著影响。例如，与没有p53突变的患者相比，与p53共突变的患者对EGFR TKIs的敏感性降低，PFS缩短。虽然这些非激酶改变的生物学功能肯定被低估了，但其中一个引起注意的遗传事件是MDM2的畸变。
EGFR突变型NSCLC中mdm2介导的耐药机制（图源自Journal of Experimental & Clinical Cancer Research）
MDM2原癌基因在人类恶性肿瘤中经常扩增或过表达，特别是在脂肪肉瘤和黑色素瘤中。根据对来自7,121例NSCLC患者的10,587个活检样本的大规模筛查，6%的患者携带MDM2扩增，同时携带EGFR突变（8%）和ALK易位（10%）的患者富集。由于基因扩增，MDM2蛋白的过度表达有助于肿瘤的发生，其中最具特征的模型是MDM2作为肿瘤抑制因子p53的主要负调节因子。因此，MDM2-p53调控环有望在MDM2畸变和p53失活的癌症中成为靶标。在评估靶向MDM2的小分子抑制剂疗效的早期临床试验中，这些抑制剂引发了有限的单药活性。因此，MDM2可能具有独立于p53的促瘤作用。
研究证明了MDM2，一个在很大程度上被低估的靶向治疗候选者，是EGFR突变型NSCLC对奥西替尼的一种新的耐药机制。在奥西替尼耐药细胞中，MDM2-FBW7-MCL-1蛋白水平以协调的方式被反向调节。研究发现MDM2靶向FBW7进行K48相关的多泛素化和蛋白水解，从而导致奥西替尼诱导的细胞凋亡过程出现缺陷。值得注意的是，同时抑制EGFR和MDM2有效地触发了MCL-1降解并克服了奥西替尼耐药性。因此，研究建立了一个先前未定义的细胞凋亡限制级联，整合E3连接酶和BCL-2家族蛋白，通过顺序靶向降解来确定对奥西替尼的敏感性。
参考消息：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03220-7
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