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单神经元分辨率的大规模神经记录揭示了神经系统功能的复杂性。然而，即使在设计良好的任务条件下，大脑皮层网络也表现出高度动态的试验可变性，这对传统的试验平均分析提出了挑战。
2024 年 11 月 15 日，清华大学戴琼海、吴嘉敏共同通讯在 Nature Communications （IF=14.7）在线发表题为 “Mesoscale neuronal granular trial variability in vivo illustrated by nonlinear recurrent network in silico” 的研究论文。该研究对体内2/3层神经元的荧光成像和计算机网络模拟进行了比较研究。
该研究通过脑深部刺激（DBS）对多达40,000个皮质神经元的触发反应进行了成像。作者建立了一个计算机网络来重现我们在体内观察到的生物现象，证明了不可回避的试验变异性的存在，并发现其受输入幅度和范围的影响。此外，该研究证明了尽管存在单单位试验变异性，但空间异质的编码社区解释了更可靠的试验间编码。从动力系统的角度对试验可变性进行更深入的理解，可能会发现诸如并行编码和创造性等智力能力。
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长期以来，重复刺激试验一直是神经科学中描述神经机制的基础方法，但它们经常受到试验间显著可变性的困扰。与数字计算机不同，生物神经网络在接收相同的感觉输入时产生不同的反应，特别是在大规模神经元记录中。了解试验可变性的起源和动态模式一直是神经科学界的一个长期难题。随着记录技术的进步，大规模神经成像带来了前所未有的同时记录神经元数量，扩展到啮齿动物的整个皮层。与电生理记录相比，中尺度荧光成像可以覆盖更大的水平视野（FOV），同时仍然保持单个神经元的分辨率。该方法在一定程度上节省了预先定位目标神经元群的工作，如暂定电极植入或内在成像。然而，随着共同捕获的大脑区域的快速增长，自发的神经活动迅速压倒了与任务相关的神经信号，构成了皮层活动的主要解释差异。此外，据报道，任务变量是由分布在遥远的大脑区域的神经元稀疏编码的，表现出不同的信息密度。信号源的增加带来了与任务相关的信噪比降低和试验间一致性降低的副作用，这归因于信号混叠。传统上，这种可变性被视为干扰任务相关信号的噪声，通过在试验中平均神经反应来最小化。这种方法还意味着重要的有效信息可能被平均掉，从而可能导致不正确的结论。这给神经科学界提出了一个关键问题：试验的可变性能否得到控制或完全消除？如果不是，那么大脑是如何在如此多变的情况下实现稳定的编码的呢？![]()
全皮质单细胞分辨率钙成像与电刺激的协同作用（图源自Nature Communications）为了回答这些问题，作者设计了一种范式，向大脑深部核团传递顺序重复的输入，并记录大尺度的皮层范围内的单神经元反应。脑深部电刺激( DBS )与中尺度光学成像协同。在一次试验中，每只小鼠可捕获多达40，000个2 / 3层神经元。其中，数以千计的神经元被有效地调节，使得在中尺度范围内寻找单次试验的变异性属性成为可能。为了剖析和理解这种变异性的来源，在计算机中建立了一个基于速率的动态网络模型，接收在幅度和投影范围内调节的任意输入。通过调整和比较体内实验和计算机模拟的模型，该研究发现这些模型之间具有相似的试验变异性。定量识别了影响试验变异性的关键因素。作者证明了即使在全局密集刺激和低噪声假设下，固有的试验多变性也是非线性递归网络的内在特征。在计算机模拟的帮助下，还描绘了网络在刺激下的能量图景，这解释了神经空间中的动力学行为。为了了解不完全调节的神经元如何构成一个功能编码社区，同时记录了皮层网络对重复呈现的视觉输入的反应。小鼠初级视觉皮层周围的区域已经与各种类型的视觉刺激相连，包括漂移模式和自然图像。这些区域的神经元集群已被证明可以有效地编码视觉刺激，并在数周内保持稳定。最近使用双光子钙成像的研究表明，神经元集群的活动提供了对视觉刺激更准确的预测。这表明在这些皮层区域内具有强大而持久的编码能力。单个编码单元的试验变异性表现出空间异质性模式。在高可靠神经元集中分布于视皮层的同时，在外周也存在分散的编码神经元。在某一时刻，成像场中包含更多的神经元会诱发更高的无关信息，导致解码性能下降。这一观察通过一个简单的输入权重的拓扑假设在计算机上得到了验证。在整个大脑皮层中识别功能神经元或进行降维是解码维度显著减少的相关信息的有效方法。在体实验和计算机模拟之间的比较研究提供了一种研究试验变异性的全面方法，表明除了控制实验环境和减少外部噪声外，进一步的挑战在于分离功能神经种群和挖掘未设计变量。通过剖析试次可变性的复杂性，我们可以揭开隐藏在这些看似不相关的信号中的编码策略，从而加深我们对生物智力和意识在大脑中表现的理解。通过对这种编码策略的智能调控，也可以为智能脑机接口技术的推广提供巨大的价值。参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54346-3![]()
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