气体疗法具有高效、良好的生物安全性等优点，是一种有效的癌症治疗方法，侧重于将一氧化碳（CO）、一氧化氮（NO）和硫化氢（H2S）引入肿瘤，促进肿瘤免疫原性细胞死亡（ICD）并诱导抗肿瘤免疫反应。多种类型的气体治疗策略已广泛用于临床前研究甚至临床试验，以抑制肿瘤生长和转移。然而，肿瘤免疫抑制微环境（TIME）降低了气体疗法的抗肿瘤效果，抑制了气体分子的快速自由扩散，导致患者反应率低，阻碍了气体疗法的临床应用。近年来，纳米技术的进步推动了治疗性纳米材料的快速发展，使其能够精确靶向肿瘤微环境。因此，作者设计了一种新颖的仿生气体释放纳米系统，不仅通过响应肿瘤微环境（TME）可控释放气体来触发肿瘤ICD，还能有效地逆转TIME，产生高效的气体免疫代谢治疗效果。
鉴于癌症代谢和TIME之间的密切串扰，调控癌细胞中的代谢物是一种有效的解决方案，如通过消耗肿瘤代谢废物来重塑免疫抑制微环境。肿瘤复杂的代谢途径中，糖酵解过度激活是癌症的普遍标志。肿瘤细胞会消耗大量的葡萄糖，并通过糖酵解将其转化为代谢物乳酸。乳酸积累不仅导致酸性肿瘤微环境，还通过诱导肿瘤相关巨噬细胞的M2极化、促进髓源性抑制细胞（MDSC）的产生和抑制T细胞活化来产生TIME。越来越多的证据表明，乳酸产生的下调、乳酸转运蛋白的破坏和乳酸的直接消耗会干扰乳酸代谢，有望逆转TIME和增强抗肿瘤效果。为进一步了解乳酸在肿瘤进展中的作用，该研究使用晚期肝细胞癌脊柱转移（HCC-SM）模型。作者发现临床晚期HCC-SM患者和HCC-SM小鼠的乳酸代谢显著上调，表明乳酸引起的TIME可能与肿瘤生长和转移有关，并导致免疫逃逸。因此，靶向乳酸重塑TIME可能是协同气体疗法的新型抗肿瘤策略，即气体免疫代谢疗法。然而，现有气体释放纳米系统难以实现这种双向调节。乳酸氧化酶（Lox）具有优异的乳酸消耗特性，与氧气一起促进乳酸分解代谢，从而抑制TIME的形成。然而，Lox的活性可能受缺氧肿瘤微环境和氧化反应副产物H2O2的影响。一氧化氮（NO）是经典的肿瘤治疗气体，其内源性供体L-精氨酸（L-Arg）可与活性氧（ROS）（如H2O2和1O2）反应生成NO。有趣的是，NO可以通过抑制肿瘤细胞呼吸和耗氧来改善缺氧TME，提高Lox分解乳酸的效率。鉴于此，该研究设计了一种新型仿生NO生成纳米系统，其释放的NO不仅触发肿瘤免疫原性细胞死亡，还有效增强乳酸耗竭并重塑TIME，从而实现气体免疫代谢治疗，增强HCC-SM免疫治疗的效果。
图1 MP@AL的制备及气体免疫代谢治疗示意图（摘自Advanced Materials）
该研究设计了一种新型气体免疫代谢治疗纳米系统，用于消耗乳酸并产生NO，克服了传统气体疗法无法逆转TIME的缺陷，增强了抗肿瘤免疫治疗效果。具体来说，通过负载Lox和L-Arg的pH响应脂质体（DSPE-Hyd-PEG-COOH）自组装构建了P@AL纳米颗粒。pH响应性脂质体可促使其负载药物在酸性肿瘤微环境中受控释放。随后，将Hepa1-6HCC细胞膜包被到P@AL纳米颗粒上，得到仿生MP@AL纳米系统。同源肿瘤靶向，即用源肿瘤细胞膜覆盖纳米复合材料，依赖于仿生膜上存在的不同功能蛋白，比通过单个配体-受体反应的活性肿瘤靶向具备更高的有效性和准确性。确认MP@AL各亚组分的功能后，作者观察到基于乳酸免疫代谢治疗和NO气体治疗的协同仿生纳米颗粒在HCC-SM小鼠模型中重塑了免疫抑制性肿瘤微环境，增强了肿瘤免疫原性，有效提高了抗肿瘤免疫治疗效果，抑制了转移性肿瘤的生长和复发。据作者所知，当前尚未有研究报道消耗乳酸的双闭环气体释放纳米系统，该研究为常规气体疗法提供了独特参考，协同调节肿瘤代谢物并有效重塑TIME以增强肿瘤免疫治疗效果。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202412655
—END—
内容为【iNature】公众号原创，
转载请写明来源于【iNature】
微信加群
iNature汇集了4万名生命科学的研究人员及医生。我们组建了80个综合群（16个PI群及64个博士群），同时更具专业专门组建了相关专业群（植物，免疫，细胞，微生物，基因编辑，神经，化学，物理，心血管，肿瘤等群）。温馨提示：进群请备注一下（格式如学校+专业+姓名，如果是PI/教授，请注明是PI/教授，否则就直接默认为在读博士，谢谢）。可以先加小编微信号（love_iNature），或者是长按二维码，添加小编，之后再进相关的群，非诚勿扰。
投稿、合作、转载授权事宜
请联系微信ID：13701829856 或邮箱：iNature2020@163.com
觉得本文好看，请点这里！
