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腹膜转移是胃癌最常见的转移方式。胃癌腹膜转移（GCPM）患者预后差，对常规治疗反应差。最近，免疫检查点阻断（ICB）在治疗GCPM中显示出良好的疗效。最佳应答者的分层和ICB治疗耐药机制的阐明是非常重要的，仍然是主要的临床挑战。
2024 年 11 月 13 日，中山大学骆卉妍、徐瑞华、刘泽先共同通讯在GUT（IF=31.7）在线发表题为 “CAF-macrophage crosstalk in tumour microenvironments governs the response to immune checkpoint blockade in gastric cancer peritoneal metastases” 的研究论文。该研究表明肿瘤微环境中的CAF-巨噬细胞串扰控制着胃癌腹膜转移对免疫检查点阻断的反应。
GCPM生态系统协调了一种独特的免疫抑制模式，与原发性GC不同，后者由SPP1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和血小板反应蛋白2 (THBS2)+基质癌相关成纤维细胞（mCAFs）组成的基质-髓系生态位主导。因此，这种骨髓间质串扰是GCPM患者对ICB耐药的主要介质。机制上，积累的THBS2+mCAFs促进了腹膜特异性组织巨噬细胞的募集，并通过补体C3及其受体C3a受体1 （C3AR1）转化为SPP1+ TAMs，从而形成原瘤基质-骨髓生态位。阻断C3-C3AR1轴可破坏骨髓间质串扰，从而在体内模型中显著提高ICB的益处。该研究结果为GCPM患者与ICB耐药相关的细胞组成提供了新的分子图谱，并有助于确定候选治疗方案的优先级，以增强免疫治疗。
胃癌（GC）仍然是一个主要的全球健康问题，特别是在东亚国家。胃癌转移的常见部位是腹膜腔（腹膜转移（GCPM）），高达55%-60%的胃癌患者发生腹膜转移腹膜转移对胃癌患者来说是危及生命的，而GCPM患者往往有高度的症状，5年总生存率（OS）降至仅2%。全身化疗是复发或转移性胃癌的标准治疗方法，但在GCPM患者中经常失败。当出现腹膜转移时，接受姑息性全身化疗的患者通常存活时间小于6个月。免疫检查点阻断（ICB）已经彻底改变了GC的治疗，但先前的研究表明，ICB治疗对GCPM患者的益处有限且短暂。幸运的是，最近来自两项III期随机试验的证据挑战了文献，并得出了积极的结果，表明无论是否存在腹膜转移，GC患者都能从ICB治疗中显著获益。与单独化疗相比，CheckMate-649试验显示，一线纳武单抗加化疗可使GCPM患者的死亡风险降低约30%。因此，对从ICB治疗中获益最多的患者进行分层和开发新的方法来促进ICB的效率是非常重要的，并且仍然是主要的临床挑战。在该研究中，410612个单细胞的单细胞转录组谱为GCPM显著转移的TME提供了系统的视角。由SPP1+ TAMs和THBS2+mCAFs组成的基质-髓系生态位是ICB耐药的主要来源。此外，还观察到THBS2+mCAF成分的异常积累，这促进了TRM衍生的SPP1+ TAMs通过C3-C3AR1轴的积累，在GCPM中形成了一个原瘤性和免疫抑制的基质生态位。阻断C3-C3AR1轴可破坏骨髓间质串扰，从而在体内模型中显著提高ICB的益处。该研究结果为GCPM免疫治疗耐药性的特异性TME提供了新的见解，并为药物发现提供了实际的靶点，以加强ICB治疗。
参考消息：
https://gut.bmj.com/content/early/2024/11/12/gutjnl-2024-333617?rss=1
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