细菌病原体可导致一系列严重的传染病，如败血症、肺炎和创伤后感染，是全球疾病和死亡的主要原因。类青霉素药物和类四环素药物等各种抗菌剂在治疗细菌感染方面成效显著，但其过度使用会导致抗菌素耐药性和菌群失调，对细菌感染治疗构成重大挑战。此外，入侵细菌可以形成生物膜——嵌入自产细胞外聚合物物质中的结构化细菌群落。这些生物膜基质充当保护屏障，保护细菌免受抗菌剂、免疫攻击和环境压力的影响，从而加剧感染和临床治疗后的复发。因此，开发替代性非抗生素策略对于治疗传染性细菌性疾病至关重要。
中性粒细胞是感染的第一道防线，对病原体的先天免疫至关重要，其可以通过活性氧（ROS）升高或脱粒诱导的抗菌药物释放直接吞噬和杀死细菌。有趣的是，在激活后，中性粒细胞可以通过一种称为“NETosis”的细胞死亡程序挤出由有毒蛋白质修饰的DNA，形成中性粒细胞胞外陷阱（NET）。NET能够主动捕获细菌来防止细菌扩散，并在其周围保持高浓度的局部有毒蛋白质。NET结合蛋白髓过氧化物酶（MPO）可以产生高活性的ROS，如次氯酸（HOCl）和单线态氧（1O2），其与DNA和组蛋白一起对NET内捕获的微生物产生直接毒性。然而，部分细菌已经进化出逃避NETs抗菌活性的内在机制。如铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）分泌DNase和磷酸酶，共同降解NETs的结构并减弱DNA毒性，从而增强自身存活和扩散。金黄色葡萄球菌（S.aureus）还产生干扰NET抗菌能力的蛋白质，如DNA结合蛋白、细胞外粘附蛋白和核酸酶，促进细菌从NET结构中逃逸，延迟细菌清除和感染导致的死亡率增加。此外，细菌生物膜促进NETs的形成，并通过自身分泌的毒素（如杀白蛋白和胞外多糖）阻断细菌清除机制，从而导致体内细菌增殖和慢性感染。因此，开发预防细菌逃离NET的新策略，在消除浮游细菌和破坏传染病的生物膜方面潜力巨大。
图1 基于NET的抗菌疗法示意图（摘自Advanced Materials）
光动力疗法（PDT）因其出色的时空精度和杀菌效果而成为对抗细菌感染的有效方法。光照射激发光敏剂产生ROS，ROS通过氧化细菌DNA和细胞质膜对邻近细菌造成致命损伤。PDT对多种病原体表现出抗菌潜力，包括革兰氏阳性菌（S.aureus）和革兰氏阴性菌（如大肠杆菌（E.coli））。PDT的一个优点是它独立于细菌耐药途径，即使在多次治疗后也不会产生耐药性。因此，PDT是一种规避抗菌耐药性的有效光疗方案。然而，PDT光敏剂与传统抗生素的一个关键区别是光敏剂对体内感染细菌的选择性相对较低，可能导致体内非特异性生物分布，并在治疗过程中对正常组织造成损害。因此，迫切需要提高光敏剂对感染性细菌的特异性靶向。考虑到NETs在识别和捕获细菌方面的关键作用，作者假设光敏剂与NETs的耦合是实现体内细菌靶向递送光敏剂的有效途径，同时PDT也可增强NETs的杀菌功效。为开发基于NET的抗菌策略，需要一种能够有效产生ROS且具有强发射的光敏剂，其可以实现精确、高效的成像引导抗菌PDT。此外，光敏剂应具有强大的DNA结合能力，有效标记中性粒细胞核，并确保光敏剂与NET的稳定偶联以响应NETosis激活。
该研究合成了具有强ROS生成、明亮荧光和特异性DNA偶联能力的NCP。喹啉盐与（N-乙基）咔唑通过共轭双键偶联，生成具有D-π-A结构的光敏剂。喹啉盐具有很强的DNA结合和吸电子特性，引入（N-乙基）咔唑和共轭双键以分离最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）分布，增加系统间交叉程度，有利于ROS的产生。此外，哌嗪-吡啶单元修饰后，得到的光敏剂NCP表现出带有阳离子部分的新月形结构。NCP可以有效地插入双链DNA（dsDNA）中，高效标记细胞核。NCP标记中性粒细胞后，将载有NCP的中性粒细胞（NLN）静脉注射到具有多重耐药细菌感染伤口的小鼠中。NLN响应急性炎症信号迅速迁移到感染部位。在感染区域，浮游细菌和生物膜产生各种毒素触发中性粒细胞的NET相关途径，过度激活NCP偶联NET的原位释放，防止细菌扩散，同时保持细菌周围高局部浓度NCP。随后PDT有效地根除捕获的细菌和生物膜，促使严重感染的伤口组织完全恢复。这种光敏剂工程化抗菌策略加强了与NETs相关的宿主防御机制，能够有效去除多重耐药细菌。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202400304
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