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在接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的癌症患者中可能发生超进行性疾病，但在这种情况下，反应性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是否以及如何发挥致瘤作用仍是未知的。
2024 年 11 月 14日，中山大学邝栋明、魏瑗共同通讯在Cancer Cell（IF=48.8）在线发表题为 “Pericancerous cross-presentation to cytotoxic T lymphocytes impairs immunotherapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma” 的研究论文。该研究表明细胞毒性T淋巴细胞的癌周交叉呈现损害了肝细胞癌的免疫治疗效果。
该研究表明，在肝细胞癌（HCC）中，癌周巨噬细胞通过内质网（ER）相关降解机制介导的细胞质途径向CD103+ CTLs交叉呈递抗原。这一过程导致CD103+ CTLs滞留在癌周区域，从而激活巨噬细胞中的NLRP3炎性小体，促进肝癌的进展和对免疫治疗的抵抗。对HCC患者的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学分析表明，尽管存在组织驻地效应表型，但CD103+ CTLs的聚集预示着接受多种治疗的HCC患者的不利临床结果。相应地，重新分配CD103+ CTLs的治疗策略可以破坏这种与巨噬细胞的致病相互作用，增强ICB治疗HCC的疗效。
细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）具有克隆扩增和反应性特点，是抗肿瘤免疫的关键效应细胞；它们的浸润通常代表了有效免疫检查点阻断（ICB）治疗的预测性生物标志物。然而，只有一小部分肿瘤CTLs富集的患者可以从ICB（抗PD-1/PD-L1）治疗中获益，并且在接受ICB治疗后，一些患者甚至出现了疾病的超进展，表明CTLs在人类癌症进展中的致病作用尚未被认识到。迄今为止，CTLs是否以及如何在人类癌症中发挥致癌作用仍然难以捉摸。更重要的是，一个必须解决的相关问题是，CTLs在肿瘤微环境中的致病性是否取决于它们的克隆反应性。CTLs的克隆扩增和反应性通常是由主要组织相容性复合体（MHC） I分子引起的，这些分子呈递来自癌细胞和病毒感染细胞的外来抗原。有趣的是，树突状细胞（DCs）作为淋巴器官中的专业抗原提呈细胞（APCs），可通过两种交叉提呈途径直接激活CTLs的克隆扩增和效应功能：细胞质途径利用新合成的MHC I分子呈递蛋白酶体降解的内化外源抗原，液泡途径利用内化的MHC I分子呈递溶酶体降解的抗原。然而，在肿瘤微环境中，DCs的发育和成熟往往受到阻碍，致瘤性巨噬细胞是主要的专业APCs。因此，评估肿瘤微环境中致瘤性巨噬细胞和CTLs之间的双向相互作用，包括交叉呈递，对于了解它们在肿瘤发病中的作用和潜在机制至关重要。根据肿瘤微环境中免疫细胞的绝对数量和空间分布，实体瘤中的免疫谱可分为三种亚型：免疫富集型、免疫排斥型和免疫沙漠型。在这些亚型中，免疫排除亚型是指CTLs在肿瘤周围的癌周间质中而不是在肿瘤巢中积累。迄今为止，在癌症患者中，特别是在接受免疫治疗的患者中，癌周CTLs的特征、聚集机制和生物学功能仍不明确。肝细胞癌（HCC）通常发生在发炎的肝脏中，因此肿瘤部位的炎症环境可以显著影响恶性肿瘤的生物学行为和治疗的有效性。在该研究中，研究人员揭示了尽管癌周CTLs表现出CD103+组织内效应表型，具有克隆扩增和高反应性，但这些细胞的积累预示着接受手术切除、ICB治疗、手术切除+ ICB治疗和ICB治疗+经动脉输注（TAI）化疗的患者的治疗结果不利。从机制上讲，癌周巨噬细胞的交叉呈递导致CD103+ CTLs在HCC肿瘤的癌周区域滞留。重要的是，在交叉呈递时，癌周CD103+ CTLs诱导巨噬细胞NLRP3活化和随后的炎症，从而为肝癌进展和减弱免疫治疗效果创造了有利条件。
参考消息：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00400-8
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