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了解血小板蛋白功能有助于更好地评估血小板疾病。产生巨核细胞谱系受限的人禁用2敲入（hDab2 - ki）小鼠来描述hDab2在控制血小板减少相关出血中的功能，hDab2是血小板功能的调节剂。
2024 年 11 月 13 日，中国台湾长庚大学曾庆平团队在 Nature Communications （IF=14.7）在线发表题为 “Human Disabled-2 regulates thromboxane A2 signaling for efficient hemostasis in thrombocytopenia” 的研究论文。该研究表明，与对照组小鼠相比，血小板减少的hDab2-KI小鼠出血时间缩短。hdb2增强血栓素A2 （TxA2）模拟物U46619-而不是其他激动剂在体外较低血小板浓度下刺激颗粒分泌、整合素激活和聚集。
hdb2与磷脂酸（PA）结合促进PA- hdb2 - akt复合物的形成，导致u46619刺激的AKT-Ser473磷酸化增加和第一波ADP/ATP释放。与这些发现一致，免疫性血小板减少性紫癜患者血小板中hDab2的表达与u46619刺激的ATP释放呈正相关，而ATP释放反过来与出血倾向呈负相关。hDab2通过与TxA2信号下ADP/ATP释放的功能相互作用，在调节与血小板减少相关的出血严重程度中发挥关键作用。
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止血是当血管受损时止血的过程。在损伤部位，血小板被内皮下基质和血浆蛋白（如胶原蛋白和血管性血友病因子）激活，导致凝血酶的产生。血小板活化被血栓素A2 （TxA2）和ADP的释放进一步放大。血小板活化和血小板数量的平衡对于维持正常止血是很重要的。血小板过度活跃或血小板计数增加导致血栓性疾病，如中风或心肌疾病，而血小板活性降低或血小板计数减少导致出血，当血管完整性被破坏。血小板减少症是一种与出血倾向增加相关的疾病。血小板减少患者的出血严重程度与血小板计数和血小板功能密切相关。了解血小板如何被激活对于开发治疗药物和预测出血状态的新工具非常重要。易出血的患者在激动剂刺激后血小板表面活化整合素α ib β3和p -选择素水平较低，提示参与血小板活化的蛋白是决定出血风险的关键因素。然而，仍有血小板减少患者的出血风险不能简单地用目前的预测模型来解释。血小板蛋白在血小板减少症中的功能有待进一步研究。在血小板蛋白中，Disabled-2 （Dab2）是一种多功能接头蛋白，是血小板活化的关键调节因子。至少有两种可选择的剪接异构体p82和p59。P82是全长异构体，而p59缺少与P82的230 ~ 447氨基酸对应的第9个编码外显子，导致内吞噬蛋白的几个结合位点缺失。这两种Dab2亚型在细胞内引发不同的功能活动。p59而非p82在小鼠F9胚胎癌细胞分化过程中发挥转录激活因子的作用。p82完全恢复E6.5胚胎内脏内胚层的内吞作用，而p59缺乏部分内吞蛋白结合位点，仅部分恢复内吞作用。hDab2 是一种 PA 结合蛋白（图源自Nature Communications）
通过将DAB2fl/fl小鼠与PF4-Cre小鼠杂交产生的巨核细胞谱系限制性Dab2敲除小鼠，发现Dab2是有效止血和血小板活化所必需的。主要的Dab2亚型在人和小鼠的血小板中是不同的。p59是小鼠血小板中唯一的Dab2亚型，而人类血小板表达p82亚型。相对而言，Dab2在人类中的表达要比在小鼠中丰富。p82人Dab2 （hDab2）在血小板中的作用主要通过重组蛋白或肽的体外实验来证明。α-颗粒释放的hDab2在血小板活化时与整合素αIIb或磷脂硫脂结合，从而在血小板-纤维蛋白原和血小板-白细胞粘附和聚集中发挥作用。在体内，hDab2在止血、血栓形成和血小板活化方面的功能仍有待阐明。在该研究中，通过建立小鼠品系（Rosa26fl/fl小鼠），将特定位点的条件hDAB2表达盒插入Rosa26位点，然后与PF4-Cre小鼠杂交，产生巨核细胞谱系受限的hDAB2敲入（hDAB2- ki）小鼠。测定血小板hDab2在体内的止血、血栓形成和血小板功能的活性。作者发现p82 hDab2增强了TxA2信号和随后的ADP释放，导致血小板减少条件下出血减少。免疫血小板减少性紫癜（ITP）患者的研究结果也支持这一点。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54093-5![]()
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