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内源性逆转录病毒（ERVs）的再激活被认为与衰老有关。然而，再激活的机制和对衰老和年龄相关疾病的贡献在很大程度上尚未被探索。
2024 年 11 月 14日，杭州师范大学丛羽生、毛剑共同通讯在Nature Aging（IF=17）在线发表题为 “Reactivation of senescence-associated endogenous retroviruses by ATF3 drives interferon signaling in aging” 的研究论文。该研究发现ATF3对衰老相关内源性逆转录病毒的再激活驱动衰老过程中的干扰素信号传导。
在这项研究中，研究人员确定了在衰老细胞中重新激活的ERVs亚类（称为衰老相关ERVs (SA-ERVs）。这些SA-ERVs可以通过激活转录因子3 （ATF3）产生双链RNA（dsRNAs）双向转录激活，从而激活RIG-I/ MDA5-MAVS信号通路，并在衰老成纤维细胞中触发I型干扰素（IFN-I）应答。我们一致发现，在健康老年人和Hutchinson-Gilford早衰综合征患者的几个组织中，ATF3和SA-ERVs的表达一致增加，IFN-I反应增强。此外，还观察到老年人血液中来自SA-ERVs的dsRNAs的积累和更高水平的IFN-β。总之，这些结果揭示了ATF3重新激活SA-ERVs的未知机制，并说明SA-ERVs是衰老的重要组成部分和标志。
衰老的特征是生理完整性的逐渐恶化，是人类病理的关键因素，包括癌症和与年龄有关的疾病。一些常见的机制已经被描述，包括端粒磨损、表观遗传改变、遗传不稳定、蛋白质稳态和信号通路改变。这些对衰老和年龄相关疾病的生物学基础的理解为衰老提供了一个有意义的景观，并为确定药物靶点和临床干预提供了一条开放的途径。然而，在过去的几十年里，大多数描述衰老决定因素的研究都集中在蛋白质编码基因上。近年来，人类基因组中的转座因子（TEs）因其在衰老过程中的作用而引起了人们的广泛关注。一组非长末端重复（non-LTR）逆转录转座子，如长穿插核元件-1 (LINE1，也称为L1)，已被报道为细胞衰老和衰老过程的驱动因素。内源性逆转录病毒（ERVs）属于LTR逆转录转座子，约占人类基因组的8%，是古代外源性逆转录病毒感染和种系细胞整合的残余，通过孟德尔遗传垂直传播。尽管由于突变、插入、缺失和截断的积累，大多数ERVs是非蛋白质编码的，但越来越明显的是，在特定的生理和病理条件下，如胚胎发育、肿瘤发生和神经退行性疾病，ERVs通过遗传和表观遗传机制影响宿主生物学。然而，ERVs如何逃脱宿主控制并促进细胞和机体衰老尚不清楚。以往的研究中，研究人员报道了几个ERVs可以被端粒酶催化成分TERT重新激活，并促进免疫抑制肿瘤微环境。最近的一项研究表明，HERVK （HML-2）在衰老过程中通过表观遗传抑制被重新激活，产生逆转录病毒样颗粒（RVLPs），这对衰老过程具有重要意义。在该研究中，研究人员在衰老细胞、老年人组织和早衰疾病患者中发现了一种通过激活转录因子3（ATF3）双向转录再激活的ERVs亚类（衰老相关ERVs (SA-ERVs）。这些结果揭示了ATF3对SA-ERVs再激活的未知机制，并提示SA-ERVs的再激活是衰老的重要组成部分和标志，也是开发年龄相关疾病治疗干预的潜在靶点。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s43587-024-00745-6
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