利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂，最新发表在《scientific reports》上的一项研究显示：它对体内和体外肝内胆管癌的进展具有潜在的抗肿瘤作用。研究由Ronnakrit Trakoonsenathong等人进行，探讨了GLP-1R激动剂对胆管癌风险和进展的影响。通过免疫组织化学分析，研究人员发现GLP-1R的表达与肝内胆管癌组织的较差组织学分级显著相关，并进一步探讨了利拉鲁肽对胆管癌细胞的迁移机制。结果表明，利拉鲁肽可能减缓肝内胆管癌的进展，有必要进一步临床研究其在伴有糖尿病的胆管癌患者中的治疗潜力。
GLP-1R激动剂的抗肿瘤作用
胆管癌是一种可以在胆道任何部位发生的恶性肿瘤，许多因素与胆管癌的发生有关，包括乙型肝炎、丙型肝炎、肥胖、糖尿病、吸烟和饮酒。但糖尿病在胆管癌中的作用越来越受到关注，研究表明：糖尿病高血糖可以通过多种途径促进胆管癌细胞的生长和转移活动。二甲双胍等抗糖尿病药物显示出对胆管癌细胞的抗增殖和抗转移作用，但GLP-1R激动剂等促胰岛素治疗的影响仍存在争议。
GLP-1R激动剂在2型糖尿病治疗中得到广泛应用，但其对胆管癌发展和进展的影响尚不明确。一些研究表明，GLP-1R激动剂可能增加胆管癌风险，而另一些研究则未发现显著影响。具体到胆管癌细胞，GLP-1R激动剂exendin-4可以增加化疗敏感性并抑制增殖，但也可能促进细胞迁移和侵袭。因此，这篇研究通过探讨GLP-1R在胆管癌中的临床病理意义，并研究广泛用于糖尿病患者的GLP-1R激动剂利拉鲁肽的作用，以期解答这一难题。
患者与组织样本
研究回顾性分析了30名肝内胆管癌患者，手术切除的肿瘤组织被制成石蜡包埋样本，并从医疗记录中收集了临床和实验室数据。通过免疫组织化学染色确定GLP-1R的表达水平。并分析患者的性别、年龄、肿瘤类型、组织学分级、血管侵袭、肿瘤大小、淋巴结转移、肝转移和肿瘤分期等临床特征。
使用两种肝内胆管癌细胞系（KKU-055和KKU-213A）在特定的培养基中进行培养。通过MTT法评估GLP-1R激动剂对细胞增殖的影响，并通过Transwell迁移实验评估其对细胞迁移的影响。最后，通过Western blot分析GLP-1R及其他相关蛋白的表达情况，以研究利拉鲁肽对这些蛋白的影响。
GLP-1R表达、利拉鲁肽对肝内胆管癌的影响
结果显示，GLP-1R表达水平高与肝内胆管癌的较差组织学分级显著相关（P=0.027），但与总体生存率无关（P=0.768）。
GLP-1R激动剂对肝内胆管癌细胞增殖没有显著影响，但利拉鲁肽显著抑制了肝内胆管癌细胞KKU-055和KKU-213A的迁移能力（P<0.05）。进一步研究表明：利拉鲁肽通过下调N-Cadherin和Slug等间质标志物的表达，显著抑制了GLP-1R蛋白表达和上皮-间质转化（EMT）过程。然而，vimentin的表达在利拉鲁肽处理的肝内胆管癌细胞与对照组之间没有显著差异。此外，利拉鲁肽显著抑制了Akt和STAT3的磷酸化，而总的Akt和STAT3表达没有变化。ERK的磷酸化在KKU-055中略有减少，但在KKU-213A中没有变化。
在体内研究中，利拉鲁肽处理组的小鼠肿瘤体积和重量显著减少，肿瘤组织内部细胞死亡区域显著增加。Western blotting分析显示，接受利拉鲁肽的小鼠肿瘤中GLP-1R的表达趋于降低，Akt和STAT3在S727位点的磷酸化显著减少（P<0.05），环素D1的表达显著降低，而caspase-3的表达略有增加，但裂解型caspase-3的表达在处理组和对照组之间没有显著差异。
总结
作者指出，糖尿病与胆管癌之间的关联已在多项研究中得到证实，主要机制包括高血糖和激素失调的影响。本研究探讨了GLP-1R在肝内胆管癌中的表达及其临床意义。结果显示，GLP-1R的高表达与较差的组织学分级相关，但与糖尿病状态和患者的总体生存率无关。尽管GLP-1R在所有胆管癌细胞系中均有表达，但GLP-1R激动剂对细胞增殖没有显著影响。相反，利拉鲁肽显著抑制了肝内胆管癌细胞的迁移，并下调了相关的间质标志物，表明其在抑制肿瘤进展方面可能具有潜力。
作者认为，利拉鲁肽通过下调GLP-1R表达以及抑制Akt和STAT3信号通路，发挥其抗肿瘤作用。尽管利拉鲁肽能够激活GLP-1R，但肝内胆管癌细胞可能通过下调受体来抵消这种作用。作者强调，需要进一步研究来确认利拉鲁肽在不同胆管癌类型中的效果，以及其在糖尿病和非糖尿病患者中的抗肿瘤潜力。总体而言，利拉鲁肽可能在治疗肝内胆管癌患者中具有潜在的临床价值，但还需更多研究来验证其安全性和有效性。
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