ESMO 2024年胃肠道癌症大会于2024年6月26日至6月29日在德国慕尼黑举行，同时也提供在线虚拟平台参与。此次大会由欧洲肿瘤学会（ESMO）组织，旨在展示和讨论胃肠道肿瘤学领域的最新研究数据和进展。会议包括主题演讲、教育课程、多学科肿瘤委员会会议、特别研讨会、科学会议和海报展览，旨在更新肿瘤学专业人士在胃肠道癌症管理、分子预防、诊断和精准治疗方面的最新发展。
高选择性FGFR4抑制剂依帕戈替尼
本次ESMO-GI大会上公布的高选择性FGFR4抑制剂依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）联合阿替利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的新II期临床数据备受关注，220mg BID 依帕戈替尼 联合 阿替利珠单抗在FGF19阳性肝细胞癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，客观缓解率 （ORR） 为 55.6%。
依帕戈替尼是一种高选择性的小分子成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂，正在开发用于治疗晚期肝细胞癌患者，尤其是那些FGF19过表达的患者（约30%的肝细胞癌患者中存在FGF19过表达）。这种药物通过抑制FGFR4的自磷酸化并阻断信号传导，显示出显著的抗肿瘤活性。在临床试验中，依帕戈替尼展示了良好的安全性和耐受性，常见的不良事件包括腹泻、ALT和AST升高等。
根据去年ESMO大会上公布的Ib期临床研究结果，依帕戈替尼在FGF19过表达的晚期肝细胞癌患者中表现出40.7%的客观缓解率（ORR），显示出成为FGFR4抑制剂中的潜在领先药物的可能性。
依帕戈替尼的II期临床研究
后续的开放标签的II期研究是首个评估FGFR4抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗FGF19+ 肝细胞癌的安全性和初步疗效的研究。
方法
药物给药：ABSK-011每日一次（QD）或每日两次（BID）口服，21天一个周期；阿替利珠单抗（atezo）每三周一次（Q3W）静脉注射1200 mg。
受试者：年龄≥18岁、患有晚期肝细胞癌、ECOG表现状态≤1、器官功能正常的患者。
肿瘤评估：每6周进行一次。
分组情况
截至2024年3月18日，共有36名患者接受了ABSK-011治疗，包括：
180 mg QD（6名）
320 mg QD（6名）
160 mg BID（8名）
220 mg BID（16名）
患者平均年龄为51.2岁，其中77.8%为男性，63.9%的ECOG表现状态为1，83.3%接受过前期治疗。只有1名患者（160 mg BID组）出现剂量限制性毒性（DLT），表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，伴随血胆红素和碱性磷酸酶升高。
安全性结果
30名患者（83.3%）经历了与治疗相关的不良事件（TRAEs）
≥2名患者报告的3级TRAEs包括：
ALT升高（6/36，16.7%）
AST升高（3/36，8.3%）
大多数不良事件为短暂性，经过剂量中断和/或支持治疗后改善
没有出现4级或5级TRAEs
4名患者（11.1%）报告了严重的TRAEs，包括：
ALT升高（3例）
AST升高（2例）
血胆红素升高（2例）
便血（1例）
疗效结果
在28名可评估疗效的患者中，有7名部分缓解（PR），包括：
320 mg QD组中的2名（1名为FGF19+）
220 mg BID组中的5名（均为FGF19+）
220 mg BID组在FGF19+ 肝细胞癌患者中显示出55.6%的总体反应率（5/9）
所有剂量组中最长的反应持续时间（DOR）为15.4个月，中位DOR尚未成熟
综上所述，ABSK-011与阿替利珠单抗联合用药在FGF19+ 肝细胞癌患者中显示出鼓舞人心的抗肿瘤活性和可控的安全性。这些结果支持进一步开发该方案，并在早期治疗中探索基于ABSK-011的双重或三重组合治疗。
除依帕戈替尼外，近期在肝细胞癌中针对FGFR4抑制剂的一些其它研究取得了重要进展。以下是几个值得关注的药物：
FGF401：FGF401是一种高度选择性和强效的FGFR4抑制剂，正在进行1/2期临床试验。试验的第一阶段旨在确定药物的推荐2期剂量（RP2D），并评估其药代动力学（PK）和药效学（PD）特性。在第二阶段，进一步评估其在亚洲和非亚洲地区患者中的疗效，尤其是那些对索拉非尼耐药或不耐受的患者。
Roblitinib：这是一种用于抑制FGFR4的药物，正在进行各种临床前和临床试验。研究表明，Roblitinib与EZH2抑制剂CPI-169联合使用，可以通过抑制YAP信号通路显著抑制HCC细胞的生长。
Futibatinib（TAS-120）：尽管主要用于FGFR1-3，但也在一些试验中评估了其对FGFR4的抑制效果。目前在多种实体瘤，包括HCC中进行1/2期试验，以确定其疗效和安全性。
BLU-554：BLU-554是一种高度选择性的小分子抑制剂，专门靶向FGFR4。它在临床前模型中显示出显著的抗肿瘤活性，并正在进行I期和II期临床试验，包括评估其与抗PD-L1抗体CS1001联合使用的效果 。
BLU-9931：这是一种不可逆的激酶抑制剂，专门针对FGFR4。BLU-9931在早期研究中显示出对FGFR4高度选择性的抑制效果，目前正在进行临床试验以评估其在HCC患者中的疗效。
H3B-6527：这是一种新型的选择性FGFR4抑制剂，设计用于特异性结合并抑制FGFR4。在一系列患者衍生的异种移植模型中显示出有益的治疗效果，目前正在进行临床试验。
INCB062079：INCB062079是一种不可逆的FGFR4抑制剂，具有高度选择性。它正在进行临床试验，以评估其在多种恶性肿瘤中的安全性和耐受性，特别是在FGF19表达增加的HCC患者中 。
期待随着FGFR4抑制剂药物的开发和临床试验的推进能为肝细胞癌患者带来了新的治疗选择，尤其是那些传统治疗无效或耐药的患者。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01
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