根据百时美施贵宝的一份新闻稿，欧洲药品管理局已验证了一项关于纳武利尤单抗和伊匹木单抗组合疗法作为不可切除或晚期肝细胞癌成人患者一线治疗的II类变更申请。
EMA的II类变更申请指的是针对已获得批准的药品所提出的重大变更申请，本次变更可能涉及纳武利尤单抗和伊匹木单抗组合疗法适应症的扩大。
该申请得到了III期CheckMate-9DW试验（NCT04039607）结果的支持。试验显示，与仑伐替尼或索拉非尼相比，这种组合疗法在总生存期（OS）方面具有统计学显著性和临床意义上的改善。该研究结果在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布。疗效数据显示，该组合疗法的耐受性与之前报告的安全数据一致，未发现新的安全信号。
CheckMate-9DW：O+Y一线疗法大获成功
在III期试验中，668名患者被随机分配接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n = 335）或仑伐替尼或索拉非尼（n = 325），其中275名（85%）接受仑伐替尼。组合治疗组患者每3周接受1 mg/kg的纳武利尤单抗和3 mg/kg的伊匹木单抗，共4个周期，然后每4周接受480 mg的纳武利尤单抗。研究者选择组患者每天接受8 mg或12 mg的仑伐替尼，或每天两次400 mg的索拉非尼，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。
纳武利尤单抗的治疗最长可达2年。
主要终点是总生存期（OS）。次要终点包括经盲法独立中央审查（BICR）的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
中位随访时间为35.2个月（范围，26.8-48.9），纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的中位OS为23.7个月（95% CI, 18.8-29.4），而研究者选择组为20.6个月（95% CI, 17.5-22.5）（HR, 0.79; 95% CI, 0.65-0.96; P = .018）。24个月时，试验组和对照组的OS分别为49%（95% CI, 44%-55%）和39%（95% CI, 34%-45%）。
此外，试验组的ORR为36%（95% CI, 31%-42%），而仑伐替尼或索拉非尼组为13%（95% CI, 10%-17%）（P < .0001），完全缓解率分别为7%和2%。中位DOR分别为30.4个月（95% CI, 21.2-未评估）和12.9个月（95% CI, 10.2-31.2）。
在可评估的纳武利尤单抗/伊匹木单抗组（n = 332）患者中，278名（84%）出现了任意级别和137名（41%）出现了3/4级治疗引起的不良事件（TEAEs）。此外，59名（18%）和44名（13%）患者因任意级别和3/4级TEAEs停药。
在研究者选择组（n = 325）中，297名（91%）出现了任意级别和138名（42%）出现了3/4级TEAEs。此外，34名（10%）和21名（6%）患者因任意级别和3/4级TEAEs停药。
当前，中期或晚期肝细胞癌的首选一线全身治疗是免疫检查点抑制剂的组合，对于有免疫治疗禁忌证（如自身免疫性疾病）的患者， 则可以选择酪氨酸激酶抑制剂：如索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼等。
A+B方案
IMbrave 150 研究显示，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组合疗法显著延长了不可切除肝细胞癌患者的总生存期（19.2个月 vs. 13.4个月）和无进展生存期（6.8个月 vs. 4.3个月），并提高了客观缓解率（27.3% vs. 11.9%）。该组合疗法的安全性可控，主要不良事件包括高血压和蛋白尿，但总体耐受性良好。
雷管方案
HIMALAYA 研究显示，度伐利尤单抗加tremelimumab组合疗法显著延长了不可切除肝细胞癌患者的总生存期（16.43个月 vs. 13.77个月），并提高了客观缓解率（20.1% vs. 5.1%）。该组合疗法的安全性良好，未发现新的安全信号，治疗相关的不良事件发生率较低。
除CheckMate-9DW外，最近肝细胞癌的研究进展主要涉及免疫检查点抑制剂与多激酶抑制剂或局部区域疗法的结合。除了上述两种首选一线疗法外，近年来已有许多试验支持联合和辅助治疗：
IMbrave 050研究：该研究评估了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗作为手术切除或消融后辅助治疗的疗效，显示该组合显著提高了无复发生存期，并减少了复发或死亡的风险。
EMERALD-1研究：这项研究评估了度伐利尤单抗加化疗在不可切除HCC中的疗效，初步结果显示其在总生存期和无进展生存期方面具有显著优势。
CARES-310研究：CARES-310 研究显示，卡瑞利珠单抗加阿帕替尼组合疗法显著延长了不可切除肝细胞癌患者的总生存期（23.8个月 vs. 15.2个月）和无进展生存期（5.6个月 vs. 3.7个月），并提高了客观缓解率和疾病控制率（26.8% vs. 5.9%）。组合疗法的安全性可控，但高血压等3/4级不良事件发生率较高。
如果本次EMA成功将纳武利尤单抗和伊匹木单抗的组合疗法纳入HCC一线治疗方案，无疑对当前主要依赖酪氨酸激酶抑制剂以及免疫疗法组合的治疗格局是一个重要补充。随着更多免疫组合疗法的验证和批准，免疫治疗将继续在肝细胞癌全身治疗中占据主导地位。
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