乙型肝炎是一种严重的全球性疾病，影响超过3.5亿人，每年约有一百万人因此死亡。乙肝不仅是引发肝癌和肝硬化的主要原因，还可能导致暴发性肝炎。重组乙肝疫苗的推广大大减少了慢性感染的发生，特别是在接种广泛的国家。通过检测体内抗体浓度来判断疫苗接种后的免疫效果，最佳保护水平为≥10 IU/L。通常抗体水平达到≥100 IU/L的人被认为是高反应者，而抗体水平在10 IU/L和100 IU/L之间的人则被认为是低反应者，这意味着他们的免疫持续时间较短。
然而，约有5-10%的人群对乙肝疫苗反应不足，尤其是医护人员和免疫功能低下的人群，如透析患者，这一比例可高达50%。其他易受影响的人群包括患有乳糜泻、糖尿病、丙型肝炎感染者、使用免疫调节药物的人，以及有特定遗传背景的人。导致疫苗无反应的原因很多，包括接种者的年龄、性别、肥胖、吸烟习惯，以及疫苗的性质、剂量和辅佐剂类型。疫苗无反应会增加慢性感染的风险，带来更高的并发症风险和传播可能。研究发现：疫苗无反应与多种因素有关，如免疫系统缺陷和基因差异。理解这些因素并制定相应的策略，对减少乙肝的全球影响非常重要。
特定疾病对乙型肝炎疫苗无反应的影响
慢性丙型肝炎患者对乙肝疫苗的无反应率较高，约为10%-15%，而接受抗逆转录病毒药物治疗的患者无反应率更高（43%）。无反应与免疫系统功能失衡有关，如单核细胞的Tim-3受累和PD-1受体上调。慢性肾脏病和血液透析患者也更易感染乙肝，且对疫苗反应较差。无反应因素包括丙型肝炎、肥胖、糖尿病和透析频率等。此外，维生素D缺乏也与无反应相关。
乳糜泻患者的乙肝疫苗无反应率显著高于正常人，达50%-70%。严格遵循无麸质饮食和加强接种可以改善反应。潜伏性HBV感染者中，约60%-70%检测到HBV DNA，可能导致免疫耐受，降低疫苗效果。炎症性肠病患者因免疫抑制治疗，约半数接种者出现无反应。使用特殊佐剂、加强接种和调整剂量的新型疫苗可以提高这些患者的免疫反应。
乙型肝炎疫苗无反应的机制
模式识别受体：在免疫系统中，模式识别受体是重要的角色。乙肝病毒感染时，RIG-1和TL3受体的功能可能会被病毒削弱，影响疫苗效果。研究发现，母亲乙肝表面抗原阳性的婴儿，对疫苗反应较弱，因为他们体内的关键细胞因子水平较低，如IL-6、TNF-α等。此外，ficolin-2和甘露糖结合凝集素（MBL）等受体的增加，虽然激活了某些免疫途径，但也可能干扰长期免疫记忆的形成。
辅助性T细胞（Th）的参与：CD4+ T细胞在抗体产生中起关键作用。乙肝疫苗接种后，Th1和Th2细胞调节这个过程。Th2细胞通过促进B细胞的激活和记忆B细胞的形成，帮助产生高水平的抗乙肝抗体。疫苗无反应的原因之一是这些细胞产生的关键细胞因子水平较低。此外，T滤泡辅助细胞（Tfh）帮助B细胞分化为记忆细胞和浆细胞，其功能也与疫苗反应密切相关。研究发现，特定的基因表达（如miR-17-92）影响这些细胞的功能，从而影响疫苗效果。
遗传变异
研究发现：遗传因素是乙肝疫苗无反应的重要原因之一。家族中如果有对乙肝疫苗无反应的人，那么其他家庭成员也更可能无反应。研究还发现：无反应者中有一些基因表现明显不同，如TKTL1和MMP8等包括与免疫系统相关的基因。这些基因的变化可能导致对疫苗的免疫反应不佳。例如，GRN的突变会影响免疫系统如何处理和记住疫苗，从而导致无反应。总体而言，这些遗传变异使得某些人的免疫系统不能像其他人那样有效地对疫苗作出反应。
抗原处理与呈递基因
免疫反应需要抗原呈递细胞（APC）将病毒片段展示给T细胞，这一过程由主要组织相容性复合体（MHC）基因调控。这些基因在乙肝疫苗免疫反应中非常重要。一些特定的MHC基因变异会导致疫苗无反应，比如HLA-DPB1*05:01等。此外，不同种族和人群中，这些基因的多态性也会影响疫苗效果。例如：在某些人群中，某些基因型与疫苗反应良好有关，而其他基因型则与无反应相关。这些发现帮助我们理解为什么有些人对乙肝疫苗反应较差，并可以指导个性化的疫苗接种策略。
B细胞失忆与乙型肝炎疫苗无反应
尽管血清抗体是保护的重要指标，但它们并不是成功免疫的唯一标志。免疫记忆的产生也是疫苗反应的重要部分。初次接种疫苗时生成的浆细胞会留在骨髓中，不断产生抗体。记忆B细胞在遇到特定抗原时，会分化成新的浆细胞，产生高亲和力的抗体（IgG），这被称为回忆反应。研究发现：即使没有足够的抗体水平，仍然可以产生有效的B细胞记忆，这解释了为何在抗体水平不足的情况下，生活在乙肝高发地区的人不一定会发展成慢性感染。无反应者的记忆B细胞水平与反应者相似，功能也正常，但IgG水平较低，表明他们仍具有一定程度的对抗慢性乙肝病毒感染的保护。
解决乙肝疫苗无反应的策略
重新接种/加强针：对于普通的疫苗无反应者，重新接种疫苗需要仔细选择疫苗的类型、剂量和接种频率。例如：研究显示HBVaxPRO-40和Fendrix在以前无反应者中的效果更好。重新接种通常包括单次高剂量（最高可达60微克）或三剂全新的接种方案。高剂量的加强针在临床试验中被证明具有较高的免疫原性和安全性，能产生持久的免疫反应。对于慢性肾病患者，尤其是接受透析的患者，重新接种和使用更高剂量（40微克）的疫苗是常见做法。
皮内注射：将疫苗注射方式从肌肉注射改为皮内注射，在普通人群和一些特殊群体（如慢性肾病、乳糜泻和肝病患者）中取得了显著效果。例如，乳糜泻患者通过皮内注射获得的免疫反应（抗HBsAg ≥ 100 IU/L）高于肌肉注射。皮内注射的增强反应可能是因为皮肤中丰富的树突状细胞和郎格汉斯细胞，这些细胞具有更多的MHC-II分子，能直接激活T细胞并释放炎性细胞因子，快速将抗原转移到淋巴结。
使用佐剂：铝盐是最早用于增强HBV疫苗免疫反应的佐剂，通过引发Th2介导的反应，提高抗体生产。其他佐剂如Levamisole、IL-2和GM-SF也被用于重组乙肝疫苗中，特别是在慢性肾病和HIV患者中效果更好。第三代乙肝疫苗中添加了PreS1/S2抗原，这些疫苗对常规酵母重组疫苗无反应者、免疫抑制患者和肾功能衰竭患者更有效。尽管这些佐剂疫苗通常不会用于健康个体，但在非反应者中具有显著效果。
慢性肾病患者的策略：对于慢性肾病特别是接受透析的患者，采用增加疫苗剂量和接种频率、使用特殊佐剂、重新接种或添加加强针以及改变疫苗注射途径等策略。同时，补充维生素D也是有效的方法，除了增强免疫反应外，还可以保护慢性肾病患者免受甲状腺功能亢进等疾病的影响。
总结
乙型肝炎疫苗无反应与宿主免疫状态、免疫细胞缺陷、遗传变异、疫苗类型和性质等多种因素有关。无反应者中，尽管体液免疫反应不足，但细胞免疫反应可能足以提供保护，尤其在健康无反应者中，遗传多态性是关键因素。解决无反应的策略包括重新接种、使用佐剂和改变接种途径，这些方法需要考虑受者的HLA单倍型。当期距离实现WHO 2030年乙肝患病率降至0.1%，治疗效果改善80%的目标还有4年时间。在这四年期间对不同人群中无反应机制的差异需要全面理解，以便有效实现WHO 2030年全球免疫目标。
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