MVI是阻碍TACE疗效的关键
肝细胞癌是全球肿瘤相关死亡率第三的常见恶性肿瘤。尽管早期肝细胞癌通常推荐通过肝切除术治愈，但术后复发率仍然很高，五年复发率约为70%。大约30%的复发肝细胞癌患者被诊断为中期阶段，预后较差。TACE是治疗中期或多灶性肝细胞癌的推荐方案，也广泛用于复发肝细胞癌患者，但复发肝细胞癌通常被认为比原发肝细胞癌更具侵袭性，表现出更高的肿瘤增殖和血管生成率。然而，TACE的客观反应率（ORR）仅为52.5%，五年肿瘤复发率超过70%。
研究发现：初次肝切除术标本中检测到的微血管侵犯（MVI）与TACE效果相关，MVI与复发肿瘤分化较差和患者预后较差有关[1]。TACE治疗的复发肝细胞癌的肿瘤倍增时间比原发肝细胞癌短，且R0肝切除术后MVI阳性患者的肝细胞癌肝内复发更频繁。这些患者复发中期肝细胞癌的一年和两年无病生存率分别为50%-60%和30%-40%，显著短于无MVI患者。
联合疗法带来显著生存优势
为此一项第3阶段、开放标签、多中心随机临床试验比较了单独TACE与TACE联合索拉非尼在初次肝切除术标本中MVI阳性复发中期肝细胞癌患者中的效果[2]。研究招募具有复发中期肝细胞癌和阳性MVI的患者随机分配到SOR-TACE治疗组或单独TACE治疗组，比例为1:1。试验在中国的5家医院进行，随访期为24个月。主要终点是根据意向治疗分析的总生存期（OS）。
共有162名患者（中位年龄55岁；93.2%为男性）被随机分配接受SOR-TACE治疗（81人）或单独TACE治疗（81人）。生存统计数据截止至2023年5月30日。两组患者的基线特征相似，大多数患者有乙型肝炎病毒感染（SOR-TACE组93.8%，TACE组88.9%）。首次肝切除术至复发的中位时间分别为8.5个月（SOR-TACE组）和7.2个月（TACE组）。SOR-TACE组患者的索拉非尼治疗中位持续时间为16.2个月，平均日剂量为545.5 mg。
疗效
根据mRECIST标准，两组治疗ORR分别为80.2%（SOR-TACE组）和58.0%（TACE组）。在中位随访37.5个月（SOR-TACE组）和36.9个月（TACE组）期间，共发生128例死亡（SOR-TACE组74.1%，TACE组84.0%）。SOR-TACE组的中位总生存期（OS）为22.2个月，TACE组为15.1个月（HR为0.55，P < .001）。SOR-TACE组的12个月、24个月和36个月OS率分别为90.1%、44.4%和26.9%，而TACE组分别为71.6%、24.2%和13.6%。
在SOR-TACE组和TACE组中，分别有81.5%和92.6%的患者经历了疾病进展或死亡。SOR-TACE组的中位无进展生存期（PFS）为16.2个月，TACE组为11.8个月（HR为0.54，P < .001）。SOR-TACE组的6个月、12个月和24个月PFS率分别为96.3%、74.1%和27.2%，而TACE组分别为81.5%、48.0%和11.4%。
尽管SOR-TACE组不良反应更常见，但均可通过治疗管理。SOR-TACE组特有的3级或4级AEs包括手足皮肤反应（12.3%）和高血压（13.6%），均在治疗或剂量调整后恢复。
复发性中期肝细胞癌患者，应采用联合治疗
这项第3阶段随机对照试验显示：SOR-TACE治疗MVI阳性复发中期肝细胞癌患者中比单独TACE治疗显著提高了生存率。对于R0肝切除术后MVI阳性的复发性中期肝细胞癌患者，应采用联合治疗。
SOR-TACE的生存优势可以通过3种方式解释。首先，MVI被认为是复发和预后不良的风险因素，与复发肝细胞癌的肿瘤分化差和侵袭性行为相关。R0肝切除术后MVI阳性患者在TACE治疗后可能出现显著的肿瘤生长、侵袭和转移，联合SOR-TACE可能在改善这些患者的长期生存方面更有效。其次，MVI阳性肿瘤具有高增殖和转移特征，索拉非尼的抗增殖作用可以更好地控制肿瘤，而对于MVI阴性肿瘤，这种效果可能不明显。第三，多数指南推荐TACE治疗不可切除或中期肝细胞癌，但TACE只能为约10%的患者提供完全反应，低完全反应率与血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子表达增加有关，导致长期生存结果不佳。因此，索拉非尼作为这些因子的抑制剂，与TACE联合使用能够产生良好的协同效果。
参考文献
1. Hou YF, Li B, Wei YG, et al. Second hepatectomy improves survival in patients with microvascular invasive hepatocellular carcinoma meeting the Milan criteria. Medicine (Baltimore). 2015;94(48): e2070. d
2. Fan W, Zhu B, Chen S, et al. Survival in Patients With Recurrent Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: Sorafenib Plus TACE vs TACE Alone Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online June 20, 2024.
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