根据全球随机1b/2期临床研究的最新数据显示，Tempest的PPAR⍺拮抗剂TPST-1120，与阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合使用，相比单独使用阿替利珠单抗和贝伐珠单抗，在不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗中提供了六个月的中位总生存期（OS）优势。
PPARα抑制剂TPST-1120
代谢重编程和免疫逃逸是癌症的标志。虽然有氧糖酵解在癌症中最为人知，但癌细胞还利用其他代谢途径，如脂肪酸氧化（FAO），以支持肿瘤发生。FAO促进干性、药物耐受性和转移，并调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，从而使肿瘤逃避免疫系统的攻击。增强的FAO在多种癌症中都有描述，并且与患者预后不良相关。PPARα是一种脂肪酸配体激活的转录因子，控制着100多种涉及FAO、血管生成和炎症的基因表达，维持脂肪酸为主要能量来源时的代谢稳态。激活的PPARα通过增强抗炎蛋白的转录和拮抗促炎转录因子的活性，减弱Th1促炎反应。
TPST-1120是一种首创的口服小分子PPARα竞争性拮抗剂，对人PPARα具有纳摩尔级效力（IC50 0.04 µmol/L），对其他PPAR同工型的特异性超过250倍。在异种移植和同基因肿瘤模型中，TPST-1120作为单一疗法能够在体内抑制肿瘤生长，与抗PD-1疗法联合使用则表现出协同的肿瘤减小和持久的抗肿瘤免疫。临床前实验显示，无论是在植入肿瘤细胞还是宿主体内，Ppara缺失都会减缓肿瘤生长，而两者同时缺失时效果更显著。在嵌合动物中，Ppara敲除显著抑制了肿瘤生长。TPST-1120在首个I期人体研究中作为单一疗法或与纳武利尤单抗联合治疗晚期实体瘤的耐受性良好。
Morpheus 1b/2期研究
这项1b/2期临床试验是一项开放标签、多中心、随机伞状研究，招募晚期肝癌患者。该试验设计灵活，可以在新治疗方法出现时增加新的治疗组，并关闭临床活动最小或毒性不可接受的现有治疗组。
患者入组标准
研究的第一阶段招募年龄至少18岁、具有组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性、不可切除的肝细胞癌患者。这些患者的疾病不能通过根治性手术或局部治疗治愈，并且没有接受过肝细胞癌的系统治疗。主要纳入标准包括ECOG体能状态评分为0或1，Child-Pugh分级为A级，且预期寿命至少为3个月。
主要排除标准包括：之前接受过CD137激动剂或免疫检查点抑制剂的治疗；入组前28天内接受过研究性治疗；研究开始前28天内接受过肝脏的局部治疗；有未治疗或未完全治疗的食管或胃静脉曲张，伴有出血或出血高风险；入组前6个月内由于食管或胃静脉曲张导致的出血事件。
随机分组与治疗方法
患者被随机分配接受以下两种治疗方案之一：每天口服1200 mg TPST-1120，第1至第21天加上第1天静脉注射（IV）1200 mg 阿替利珠单抗和第1天静脉注射15 mg/kg 贝伐珠单抗，每21天一个周期；或单独接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗。
客观缓解率（ORR）作为试验的主要终点，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和缓解持续时间（DOR）。
研究结果
40名随机分配到TPST-1120组的患者和30名随机分配到对照组的患者，随机分组在基线时总体平衡
TPST-1120组的中位OS为21个月，而对照组为15个月，生存期优势为六个月
TPST-1120组中20/40的患者仍在生存随访中，而对照组中为9/30的患者
OS的HR为0.65，自10个月前的顶线分析时的0.59以来保持稳定
安全性概况可控，与1期数据一致
早期的数据分析（日期为2023年4月20日），中位随访时间分别为TPST-1120组9.2个月和对照组9.9个月，显示：
TPST-1120组的确认客观缓解率（cORR）为30%，而对照组为13.3%；
生物标志物亚群的发现与TPST-1120的作用机制一致：具有β-连环蛋白活化突变的患者（本研究中占21%（n=7））在TPST-1120组中显示出43%的cORR和100%的疾病控制率（DCR）
TPST-1120组在PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤中均具有一致的活性，PD-L1阴性肿瘤中TPST-1120组的cORR为27%，而对照组为7%
“这些新数据建立在去年秋季发布的已有数据基础上，进一步显示了TPST-1120组在所有研究终点上优于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗对照组的表现，”Tempest的总裁兼首席执行官Stephen Brady说道。“这些新数据是在上次数据分析后的10个月随访后获得的，显示出TPST-1120组的危险比为0.65，且中位总生存期提高了六个月，同时有一半的患者仍在生存随访中。此外，关键人群中也观察到了生存优势——这些结果让我们对TPST-1120在关键的3期临床试验中的成功充满信心。”
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患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01
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