免疫治疗已经彻底改变了晚期肝细胞癌的治疗。目前有两种含ICI的方案被确立为晚期肝细胞癌的一线治疗，并在与索拉非尼相比时显示出改善总体生存率的效果。鉴于其在晚期肝细胞癌中的疗效，人们对将免疫治疗扩展到肝细胞癌的早期阶段产生了浓厚兴趣。此外，几项针对早期至中期肝细胞癌结合手术或局部区域疗法的免疫治疗III期临床试验报告了积极结果，且多项试验正在进行。
随着免疫治疗应用于早期肝细胞癌患者，一个重要问题浮现：免疫治疗在肝移植前患者中的角色是什么？肝移植是肝细胞癌的潜在治愈疗法，具有恢复正常健康肝脏的优势。在移植前患者中，免疫治疗可能改善降期成功率和肿瘤控制，但伴有一些免疫风险，包括免疫相关毒性和移植后的急性排斥反应。这篇来自《Journal of Hepatology》探讨了在移植前新辅助环境中应用免疫治疗的前景。
肝移植范围正在扩大
肝细胞癌是少数通过实体器官移植治疗的癌症之一。肝移植不仅能治愈癌症，还能恢复健康肝脏。由于高达90%的肝细胞癌患者患有肝硬化，手术或消融后的复发率高达70%，而肝移植后的复发率仅为10-15%。
尽管米兰标准（单个肿瘤<5 cm或最多三个肿瘤，每个<3 cm，无宏观血管侵犯或肝外转移）被使用了25年以上，但一些超出米兰标准的患者在移植后也获得了不错的预后。因此，近年来国际上大量扩展标准被制定，这些标准表明在保持良好移植结果的同时，可以增加更多患者的移植机会。
此外，患者如果通过降期治疗成功将肿瘤负担降至可接受范围，也可以成为肝移植候选者。降期治疗通过降低肿瘤负担并与良性肿瘤特征相关。免疫治疗在降期中有三大潜力：提高降期成功率，扩大初期不符合移植标准患者的机会；维持移植名单患者的疾病控制，减少脱落；通过系统性治疗控制潜在的肝外微转移，延长降期可能性。
肝移植与免疫抑制
肝移植前的免疫治疗和移植后的免疫抑制存在显著挑战。ICIs主要通过作用于PD-1/PD-L1通路调节免疫反应，这条通路在免疫耐受和肿瘤微环境中起关键作用。PD-1阻断通过激活肿瘤浸润的效应T细胞促进肿瘤反应，而PD-L1阻断在逆转PD-1信号和激活骨髓中的PD-L1+髓系细胞方面可能更有效。另一个重要的免疫检查点CTLA-4的阻断通过增强淋巴结中T细胞的激活和快速消耗调节性T细胞（Treg）来介导抗肿瘤活性，这在维持移植物耐受中也起作用。
ICIs的应用可能导致免疫相关毒性，特别是在移植前患者中需要仔细管理。在移植后，免疫抑制方案对全身抗肿瘤免疫和长期免疫记忆的影响增加了复杂性。目前的免疫抑制疗法主要通过抑制适应性免疫反应来预防排斥反应，这可能会削弱ICIs触发的抗肿瘤免疫监视。因此，开发能够维持肿瘤特异性T细胞效应功能同时保持器官耐受的选择性药物或方案，是一个亟需解决的关键问题。
肝移植前免疫治疗的潜在风险
免疫检查点抑制剂通过调节免疫系统的“刹车”工作，常见免疫相关不良事件（irAEs），类似于自身免疫疾病，几乎可影响任何器官系统。严重的irAEs需要系统性皮质类固醇或免疫调节治疗，通常导致停用ICI治疗。肝细胞癌患者的高等级irAEs发生率与其他癌症患者相似（10-20%），但由于肝细胞癌患者大多伴有肝硬化，其对irAEs尤其敏感。高达90%的肝细胞癌患者有基础肝硬化，irAEs可能导致肝功能失代偿，尤其是严重炎症或直接肝炎（如ICI肝炎）会加剧肝功能衰退和门静脉高压。
ICI肝炎是最常见的严重irAEs之一，根据不同方案，2-10%的患者会出现高等级的ICI肝炎。此外，免疫联合治疗在肝细胞癌治疗中比单药ICI更有效，但也增加了毒性风险。非ICI药物如贝伐珠单抗也有其特有的毒性，增加胃肠道出血和肾毒性风险，对肝硬化患者尤为危险。
与晚期肝细胞癌患者类似，移植前患者在接受辅助免疫治疗或免疫联合局部区域治疗时，也需要慎重。IMbrave050和其他辅助试验仅限于高复发风险和肝功能Child-Pugh A级患者，这些患者肝储备良好，更能耐受毒性。
肝移植前的新辅助免疫治疗
研究者指出，尽管肝移植在晚期肝细胞癌患者中是禁忌的，但一些患者在接受免疫治疗后可出现显著且持久的完全缓解，有成功肝移植的案例。随着肝细胞癌发病率的增加和免疫治疗的广泛采用，越来越多接受ICI治疗的患者可能成为肝移植候选者。
免疫治疗作为降期治疗的一部分效果显著，EMERALD-1试验的数据支持了这一点。虽然EMERALD-1未专门研究肝移植，但其患者群体类型与肝移植前降期治疗相似，因此可以合理推断免疫治疗在肝移植前有效。
虽然有多个病例报告支持肝移植前免疫治疗的安全性，但也有排斥反应的风险。Tabrizian等报告了九名接受纳武单抗治疗后进行肝移植的患者，仅发生一例轻度急性排斥反应。Wang等描述了16名接受抗PD-1治疗的患者，尽管9名患者发生急性排斥反应，但无移植物丢失的病例。总的来说，60多名患者中有三例移植物丢失均发生在ICI治疗后90天内进行肝移植的患者中。因此，建议至少90天的“清除”期以降低移植后严重排斥反应的风险。
目前有几项研究正在评估新辅助免疫治疗在肝移植中的安全性和有效性。例如，ESR-20-21010试验评估STRIDE方案在肝移植候选患者中的应用，PLENTY试验研究帕博利珠单抗加仑伐替尼的效果，ImmunoXXL研究则调查阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗后部分或完全缓解的患者进行肝移植的有效性。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01
点击“阅读原文”，报名参加临床实验
