科学与技术
肝细胞癌 是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，位居全球癌症相关死亡原因的第三位。索拉非尼，一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，自2008年至2018年基于SHARP试验数据一直是晚期肝细胞癌的一线标准治疗，研究显示其将中位生存期提高到10.7个月，而安慰剂组仅为7.9个月。然而，尽管有针对慢性肝病人群的肝细胞癌筛查指南，肝细胞癌的发病率仍在全球范围内上升，大多数患者在诊断时已处于晚期，需要系统性治疗作为主要治疗方式。
近年来，临床试验表明新疗法相较于索拉非尼有更好的疗效。自仑伐替尼获批，其在无进展生存期 (PFS)、反应率 (RR) 和耐受性方面均优于索拉非尼。此后的IMbrave150试验显示，阿替珠单抗和贝伐单抗联合治疗 (A+B) 相较于索拉非尼显著提高了中位总生存期 (OS) 至19.2个月，中位无进展生存期 (PFS) 至6.9个月，总体反应率 (ORR) 也从11%提高到30%。随着这些一线治疗选择的进展以及包括卡博替尼和瑞戈非尼在内的二线TKI治疗选择的出现，有必要审视真实世界的结果，确定这些治疗是否在肝细胞癌患者的生存改善方面带来了实质性的进展。
后索拉时代的治疗革新
为此一研究回顾性分析了2008年12月至2021年12月期间在加拿大阿尔伯塔省癌症中心接受一线系统治疗的BCLC B或C期肝细胞癌患者[1]。通过电子病历收集患者的人口统计学、临床和病理数据、治疗数据和结果特征，并将患者分为2008年至2018年7月间接受索拉非尼治疗的“索拉时代”和2018年8月至2021年间接受仑伐替尼或其他新疗法治疗的“后索拉时代”两组。研究比较了各组的基线特征、肝功能、最佳影像学反应以及总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），并进行统计分析。
该研究纳入了372名BCLC B或C期肝细胞癌患者，这些患者在2008年12月至2021年12月期间接受了一线系统治疗。其中，230名患者被归类为索拉时代，142名患者被归类为后索拉时代。
人口统计和基线特征：
总体队列中，系统治疗开始时的中位年龄为64岁，索拉时代为63岁，后索拉时代为65岁。后索拉时代的乙型肝炎比例显著降低。后索拉时代患者的ECOG PS和Child–Pugh分级、BCLC阶段和ALBI等级较好。此外，后索拉时代接受SBRT、TARE和肿瘤消融治疗的患者比例较高，而索拉时代接受TACE和肝移植的比例较高。
治疗模式变化：
索拉非尼在索拉时代的使用比例为97.4%，而在后索拉时代降至23.2%。仑伐和A+B在后索拉时代作为一线治疗的使用比例分别上升至50.7%和22.5%。
治疗结果：
索拉时代和后索拉时代的中位治疗持续时间分别为3.2个月和4.8个月，中位随访时间分别为9.6个月和11.0个月。
总体反应率从索拉时代的15%显著提高到后索拉时代的26%（p=0.02）。
中位无进展生存期（PFS）：索拉时代为3.8个月（95% CI: 3.2–4.6），后索拉时代为7.9个月（95% CI: 5.8–10.9），提高了3.9个月（HR 0.57, 95% CI: 0.44–0.75, p<0.0001）。
中位总生存期（OS）：索拉时代为9.8个月，后索拉时代为17.0个月，增加了7.2个月（HR 0.64, 95% CI 0.51–0.81, p<0.0001）。
肝功能变化：
索拉时代患者的Child–Pugh分级恶化比例较高，从A到B的比例为32.2%，而后索拉时代为24.3%；从A到C的比例为4.8%，后索拉时代为3.6%；从B到C的比例为4.8%，后索拉时代为1.8%。这些比较无统计学显著性。
亚组分析（后索拉时代）：
中位OS：A+B组为19.7个月（95% CI: 12.4-无限），仑伐组为12.3个月（95% CI: 9.8–19.2），索拉非尼组为17.8个月（95% CI: 14.3–27.7）。中位PFS：A+B组为10.6个月（95% CI: 8-无限），仑伐组为5.9个月（95% CI: 5.0–8.4），索拉非尼组为5.4个月（95% CI: 3.9–16.3）。RR：仑伐组为33%，A+B组为30%，索拉非尼组为13%（p=0.11）。
新疗法的出现带来了更好的预后
综合来说，后索拉时代晚期肝细胞癌患者的疗效显著优于索拉时代，主要是归功于免疫联合疗法和仑伐替尼等新疗法的出现。这是首次在真实世界中对比两个不同时期内晚期肝细胞癌患者的系统治疗效果。索拉时代患者的中位总生存期为9.8个月，低于SHARP试验的10.7个月，可能因为包含了更多病情较重的患者。后索拉时代的中位OS显著提高到17.0个月，PFS也从3.8个月提高到7.9个月。
反应率从索拉时代的15%提高到后索拉时代的26%。亚组分析显示，A+B组的PFS和OS高于仑伐和索拉非尼组。研究发现，后索拉时代的索拉非尼组中位OS为17.8个月，可能与早期切换到二线治疗相关。
但作者认为，A+B和仑伐的引入显著提高了晚期肝细胞癌患者的临床收益，但也增加了成本。仑伐替尼等单药TKI被认为是成本效益最好的策略，而A+B这类联合疗法的成本效益较低。后索拉时代因毒性导致的一线治疗中断率较高，可能是因为有更多替代治疗选择。
研究还发现，索拉非尼组的Child-Pugh评分恶化比例较高，但后索拉非尼组的肝功能更稳定，使患者能够接受后续治疗，可能有助于更长的OS。
参考文献
[1]Lim CA, Amaro CP, Ding PQ, Cheung WY, Tam VC. Outcomes of hepatocellular carcinoma patients treated in the lenvatinib and immunotherapy era (2018-2021) compared to the sorafenib era (2008-2018). Cancer Med. 2024 Jul;13(13):e7415.
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