随着分子生物学和免疫学的快速发展，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗极大地改变了传统上由酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）主导的晚期肝细胞癌系统治疗方案。自纳武单抗和帕博利珠单抗被证实对肝细胞癌的二线治疗有效以来，全球范围内启动了越来越多的ICIs临床试验。在IMbrave 150和ORIENT-32试验中，ICIs疗法在一线治疗中相比TKIs显著提高了生存率。这些研究表明，免疫治疗在提高肝细胞癌患者生存率方面具有显著的优势，逐渐成为肝细胞癌治疗的重要手段
东方乙肝患者的特性及临床试验效果
在肝细胞癌的病因上，东西方患者存在显著差异。亚洲患者主要有乙型肝炎病毒（HBV）背景，而西方患者则多为丙型肝炎病毒（HCV）和非病毒病因。这些不同的病因可能导致不同的致癌机制，并形成不同的免疫微环境，从而影响肝细胞癌患者对ICIs治疗的反应。在HIMALAYA试验中，曲美木单抗联合度伐利尤单抗在HBV亚组中的总生存期（OS）优势显著（分层HR = 0.64），而在HCV亚组中则不明显（分层HR = 0.89）。COSMIC-312试验也显示，ICIs疗法在HBV亚组中的OS获益比在整体人群、HCV亚组和非病毒亚组中更显著。在这些研究中，HBV患者对ICIs疗法的反应普遍优于其他病因的患者，显示了ICIs疗法在HBV相关肝细胞癌患者中的潜在优势。
近期一篇文章筛选了8篇符合PRISMA标准的II期或III期临床试验，这些试验探索了病因因素对肝细胞癌患者ICIs治疗的影响。该研究通过分析这些研究数据以比较ICIs在不同病因的肝细胞癌患者中的疗效差异。
8篇使用TKIs（索拉非尼或仑伐替尼）对照的一线治疗研究被纳入分析，共计5646名患者。五项试验（IMbrave 150、ORIENT-32、COSMIC-312、LEAP-002和SHR-1210-III-310）研究了ICIs联合疗法对比TKIs；两项试验（CheckMate-459和RATIONALE-301）研究了ICIs单药疗法对比TKIs；一项试验（HIMALAYA）研究了ICIs联合疗法和单药疗法对比TKIs。
大多数患者在ORIENT-32、SHR-1210-III-310和RATIONALE-301试验中有乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌，分别占约94%、75%和63%。同时，在CheckMate-459、COSMIC-312和HIMALAYA试验中，非病毒背景的肝细胞癌患者数量相对较高，超过40%。八项研究中的大多数患者被分类为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）B或C期，且ECOG评分为0-1。
总生存期
整体效果：ICIs疗法显著提高了整体人群的OS（HR = 0.78，p < 0.001）。
亚组分析：
HBV亚组（HR = 0.71，p < 0.001）显示最佳效果。
HCV亚组（HR = 0.80，p = 0.003）。
非病毒亚组（HR = 0.8，p = 0.011）。
ICIs疗法显著提高了整体人群的OS，尤其是在HBV相关的肝细胞癌患者中，效果最为显著（HR = 0.71）。相比之下，HCV和非病毒亚组的OS改善较小，但仍有显著提高。这表明，ICIs疗法在不同病因的肝细胞癌患者中均能提供生存优势，但在HBV相关患者中效果更为显著。
无进展生存期
整体效果：ICIs疗法显著改善了整体人群的PFS（HR = 0.78，p = 0.004）。
亚组分析：
HBV亚组（HR = 0.53，p < 0.001）风险最低。
HCV亚组（HR = 0.65，p = 0.011）。
非病毒亚组（HR = 0.81，p = 0.107）。
在PFS方面，ICIs疗法在整体人群中表现出显著的改善，特别是在HBV亚组中，PFS风险最低（HR = 0.53），这进一步强调了ICIs疗法在HBV相关肝细胞癌患者中的有效性。相比之下，HCV和非病毒亚组的PFS改善较为有限，显示了不同病因对治疗响应的差异。
客观缓解率
整体效果：ICIs疗法显著提高了ORR：
整体人群（OR = 3.62，p < 0.001）。
HBV亚组（OR = 3.84，p < 0.001）。
HCV亚组（OR = 3.05，p < 0.001）。
非病毒亚组（OR = 2.99，p < 0.001）。
ICIs疗法显著提高了整体人群的ORR，HBV亚组的改善最为显著（OR = 3.84），HCV和非病毒亚组的ORR也有显著提高。这表明，ICIs疗法在不同病因的肝细胞癌患者中均能提高缓解率，特别是在HBV相关患者中效果尤为突出。
联合疗法与单药疗法
联合疗法：
OS和PFS：在所有亚组中显著提高，包括HBV亚组。
ORR：在所有亚组中显著提高，HBV亚组效果尤为突出。
单药疗法：
OS和ORR：在不同病因亚组间无显著差异。
联合疗法在所有亚组中均显著提高了OS、PFS和ORR，特别是在HBV亚组中表现出更强的效果。相比之下，单药疗法在不同病因亚组间的效果无显著差异。这表明，ICIs联合疗法在提高肝细胞癌患者生存率和缓解率方面具有更大的潜力，特别是在HBV相关患者中。
这些结果表明，ICIs疗法在肝细胞癌治疗中的应用具有显著的疗效，尤其是对HBV相关的肝细胞癌患者表现出更大的生存和缓解优势。病因的差异可能影响患者对ICIs治疗的响应，这可能与不同病因导致的免疫微环境变化有关。因此，在临床实践中，针对不同病因的肝细胞癌患者，特别是HBV相关患者，应优先考虑使用ICIs疗法，尤其是联合疗法，以期获得更好的治疗效果。
参考文献
Du Q, Yuan J, Ren Z. Hepatocellular Carcinoma Patients with Hepatitis B Virus Infection Exhibited Favorable Survival from Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Liver Cancer. 2023;13(4):344-354. Published 2023 Oct 30.
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