近年来肝细胞癌治疗手段取得了显著进展，但肝癌患者的长期存活率仍然较低，复发率仍高，约有40%的病例在术后一年内复发，5年复发率达50%至70%。在肝癌细胞中，与正常肝细胞相比，GPC3等分子表面标志物显著增加，GPC3因其在疾病肝细胞中高表达、在健康肝组织中少见以及适合作为CAR-T/NK细胞治疗和抗体药物靶点而备受关注。
在过去的十年间，各种针对GPC3的免疫疗法药物已经开发出来，并且其作为与肝细胞癌发病和进展密切相关的关键分子已经取得了显著进展，本文将为大家介绍当前肝细胞癌中GPC3应用。
什么是GPC3？
GPC3基因位于X染色体上，编码一个分子量约为70 kDa的蛋白质，由11个外显子组成，表达出一个580氨基酸的蛋白。它经过蛋白水解后形成N端和C端片段，通过二硫键连接。GPC3在胚胎细胞上高表达，在成人肝脏中几乎不表达。突变导致的GPC3基因疾病可引起辛普森-戈拉比-贝赫梅尔综合征，影响身体发育。作为膜蛋白，GPC3在细胞外基质中发挥重要作用，与多种生长因子和信号通路如WNT和Hedgehog相互作用，调节发育过程中的信号传递。
此外，GPC3被认为是肝细胞癌的特异性标志物。研究显示，超过70%的肝细胞癌样本中高表达GPC3，而在正常肝组织和其他良性肝病变中几乎不表达。这使得GPC3成为诊断肝细胞癌的可靠指标。
与传统的AFP标志物相比，GPC3在肝癌早期诊断中表现出更高的敏感性和特异性。例如，研究发现，在72%的肝细胞癌样本中检测到GPC3的表达，而在正常或良性肝组织中未检测到。此外，GPC3在血清中的可溶性形式（sGPC3）被证明是非侵入性诊断的重要指标，其灵敏度和特异性可以达到95%。
GPC3治疗肝细胞癌
GC33是一种特殊设计的单克隆抗体，目标是GPC3分子的末端部分，用来抑制肿瘤生长。它主要通过促进免疫系统的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）来发挥作用，但在II期临床试验中并未显示出对GPC3阳性肝癌患者的显著疗效。
另一个抗体药物ERY974，同时靶向GPC3和CD3，能够将“冷瘤”转变为“热瘤”，这一药物也已进入I期临床试验阶段。此外，其他抗体诸如YP7抗体和HN3抗体分别靶向GPC3的末端表位和全长结构，在裸鼠肝癌模型中显示出强大的抗肿瘤效果。此外，HS20抗体靶向GPC3的肝素硫酸链，通过阻断Wnt/β-连环蛋白信号传导，有效抑制了WNT3a依赖的肝癌细胞增殖，并显著减缓了肿瘤异种移植物的生长。
ADC疗法
基于GPC3抗体药物偶联物将单克隆抗体与细胞毒性药物通过适配体结合，使其能够高效浓缩在肿瘤部位，从而有效杀灭肿瘤细胞并减少副作用。通过精确靶向肿瘤，ADC扩展了小分子毒素的治疗窗口，显著减少了副作用。例如，基于上文提到的YP7抗体开发了hYP7-DC和hYP7-PC等ADC，在极低浓度下也能有效清除肿瘤细胞。此外，YP7-PE38和HN3-PE38等免疫毒素显示出针对GPC3阳性肿瘤的强效抗肿瘤活性。
CAR-T疗法
通过工程化GPC3特异性CAR-T细胞，基于GC33抗体的CAR-T疗法对GPC3阳性肿瘤细胞显示出有效靶向作用。创新性的GPC3/ASGR1双特异性CAR-T和共表达免疫检查点抑制剂也能够提高特异性并减轻不良反应。此外，NK细胞，特别是NK-92细胞系，因其强大的细胞毒性和安全性特征，为针对GPC3的CAR-NK疗法提供了潜在的替代选择。除细胞治疗外，GPC3还受到各种免疫疗法和诊断影像技术的靶向，突显其在HCC治疗中的重要分子靶点作用。正在进行的临床试验旨在验证这些方法，以改善GPC3阳性HCC患者的治疗效果并拓展治疗选择。
GPC3肿瘤疫苗
一种利用GPC3作为特异性肝细胞癌抗原的肿瘤疫苗已取得初步成功。在I期临床试验中，该疫苗对33名晚期肝细胞癌患者表现出良好的耐受性，并在大多数参与者中成功诱导了GPC3特异性免疫反应。其中，19名患者病情稳定，部分患者还观察到了肿瘤坏死的现象，特别是在一名62岁的索拉非尼耐药性肝癌患者身上，该疫苗引起了显著的肝内肿瘤坏死。
以下是与GPC3靶向治疗肝细胞癌（HCC）和儿童实体肿瘤相关的正在进行或已完成的临床试验列表：
治疗GPC3阳性晚期肝细胞癌的抗GPC3 CAR-T细胞
临床试验编号：NCT03084380
阶段：I期
药物：CAR-T细胞
状态：未开始招募
靶向Glypican 3的Chimeric抗原受体表达T细胞用于肝细胞癌（GLYCAR）
临床试验编号：NCT02905188
阶段：I期
药物：CAR-T细胞产品（Glycar）
状态：已完成招募
用于儿童实体肿瘤患者的Glypican 3特异性Chimeric抗原受体表达自体T细胞免疫疗法（GAP）
临床试验编号：NCT02932956
阶段：I期
药物：CAR-T细胞产品（GAP T细胞）
状态：进行中，当前正在招募
评估EU307的安全性、耐受性和初步有效性
临床试验编号：NCT05783570
阶段：I期
药物：自体靶向Glypican 3（GPC3）CAR-T细胞 [EU307]
状态：进行中，当前正在招募
用于治疗GPC3阳性晚期肝细胞癌的GPC3靶向CAR-T细胞
临床试验编号：NCT04121273
阶段：I期
药物：CAR-T细胞产品
状态：进行中，目前不招募
用于固体肿瘤的IL-15装甲Glypican 3特异性Chimeric抗原受体表达自体T细胞
临床试验编号：NCT05103631
阶段：I期
药物：CAR-T细胞产品 [GPC3-CAR] 与 IL-15 [CATCH T细胞]
状态：进行中，当前正在招募
用于儿童实体肿瘤的IL-15和IL-21装甲Glypican-3特异性Chimeric抗原受体表达T细胞
临床试验编号：NCT04715191
阶段：I期
药物：CAR-T细胞产品 [GPC3-CAR] 与 IL-15 和 IL-21
状态：尚未开始招募
治疗晚期HCC的GPC3重定向自体T细胞研究（GPC3-CAR-T）
临床试验编号：NCT02715362
阶段：I/II期
药物：CAR-T细胞产品 [TAI-GPC3-CAR-T细胞]
状态：进行中，当前正在招募
未来前景
未来，GPC3在肝细胞癌治疗中有着很多前景。我们将利用先进的影像技术和多种生物标志物联合检测，提高诊断的准确性。同时，结合不同的治疗方法，如免疫疗法和靶向药物，可以增强治疗效果。研究人员还在努力改进CAR-T和CAR-NK细胞治疗技术，这些方法能更精准地攻击癌细胞而不伤害健康组织。此外，新型的免疫毒素和抗体药物也在研发中，旨在提高治疗的特异性和安全性。未来的临床试验和研究合作将帮助我们更好地将这些创新技术应用到临床实践中，为肝细胞癌患者带来更好的治疗效果。
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01
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