Notable-HCC是一项1b期临床试验，旨在评估新辅助PD-1抑制剂联合立体定向放射治疗在早期可切除肝细胞癌中的安全性和初步疗效，其研究结果近期发表在《Nature Communications》。该文章报道了20名BCLC 0-A期的肝细胞癌患者接受了3 Gy的SBRT和两个周期的替雷利珠单抗治疗，然后进行治愈性切除。所有患者均出现了1-2级治疗相关不良事件，40%的患者出现了3级TRAEs，没有4-5级TRAEs。根据mRECIST标准，客观反应率为63.2%，疾病控制率为100%，两名患者达到了完全病理反应。没有手术延误，且新辅助治疗未增加手术难度或并发症。
当前早期新辅助治疗效果尚不明确
肝细胞癌占原发性肝癌的75-85%，尽管早期肝细胞癌的主要治愈手段是手术切除，但只有10-30%的患者适合肝脏定向治疗。即使在根治性切除后，肝细胞癌的五年复发率仍高达70%，给长期生存带来巨大挑战。复发通常发生在肝内，可能源于残留的微转移疾病或术后新生肿瘤，突显了围手术期抗肿瘤治疗的潜在益处。
最新指南推荐对高复发风险的肝细胞癌患者在肝切除术后进行辅助免疫检查点抑制剂治疗，但目前尚无针对早期肝细胞癌的新辅助治疗推荐。Himalaya和IMbrave 150试验证实了ICI在肝细胞癌系统治疗中的关键作用。结合抗PD-（L）1抗体的新辅助治疗策略在多种肿瘤类型中显示出令人鼓舞的反应。放射治疗作为肝细胞癌的局部治疗方法展现出前景，且证据表明放射治疗与免疫治疗具有协同效应。本研究假设SBRT与抗PD-1抑制剂结合能够增强早期可切除肝细胞癌患者的免疫和临床反应。替雷利珠单抗作为抗PD-1抗体，在中国被批准用于不可切除肝细胞癌的治疗。
SBRT联合免疫新辅助治疗+免疫辅助治疗：Notable-HCC研究
Notable-HCC研究于2022年3月1日开始，最终共入组20名患者，中位年龄为58.5岁（范围48-78岁）。19名患者ECOG评分为0，1名为1，所有患者基线时Child-Pugh评分为A5。16名患者为新诊断的肝细胞癌，4名为复发肝细胞癌。肝细胞癌最常见的病因为HBV感染（17名，占85%）。根据BCLC分期，3名患者为0期，17名患者为A期；根据CNLC分期，17名患者为Ia期，3名为Ib期。
治疗方案
患者在第1、3、5天接受三个分次的8 Gy SBRT治疗。每名患者计划接受两个周期的替雷利珠单抗治疗，剂量为每21天200 mg：第一次替雷利珠单抗在SBRT后的第1天给药；第二次在第22天（第4周的第一天，±3天）给药。肝细胞癌的治愈性切除手术安排在第50天（第8周的第一天，±7天）。术后4周起，患者每3周静脉注射200 mg替雷利珠单抗，持续至1年或疾病进展或无法耐受的毒性。
新辅助治疗后的安全性和治疗反应在手术前评估。依据RECIST v1.1和mRECIST标准评估肿瘤反应，包括完全反应（CR）、部分反应（PR）和客观反应率（ORR）。记录TRAEs的发生率，并报告最高严重程度。
新辅助SBRT+抗PD-1的安全性
在新辅助治疗期间，所有20名患者均出现了治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的是淋巴细胞减少（90%）、血小板减少（70%）和白细胞减少（65%）。8名患者（40%）经历了3级TRAEs，无4-5级TRAEs发生。1名患者因ALT/AST升高出现严重不良事件，但所有不良事件均未需使用皮质类固醇治疗而自行缓解。
新辅助SBRT+抗PD-1后的手术情况
所有20名患者均在新辅助治疗后按计划进行了手术，无一例因任何原因推迟手术。所有患者均接受了开腹手术，19名（95%）实现了治愈性R0切除。新冠感染导致3名患者手术延迟，另有1名因肝功能不良延迟。新辅助治疗未增加手术难度和术后并发症风险。
影像学和病理学肿瘤反应
在新辅助治疗后，共19名患者进行了影像学和病理学评估。根据RECIST v1.1标准，42.1%的患者（8/19）有客观反应（均为部分缓解PR），其余57.9%的患者（11/19）为疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为100%。根据mRECIST标准，63.2%的患者（12/19）有客观反应，其中3名患者完全缓解（CR），9名患者部分缓解（PR），DCR同样为100%。所有19名患者均成功进行了治愈性R0 肝细胞癌切除，其中2名患者（10.5%）达到了完全病理缓解（pCR），6名患者（31.6%）达到了主要病理缓解（MPR）加完全病理缓解（pCR）。
辅助治疗
19名成功进行了治愈性切除的患者中，有15名按方案接受了替雷利珠单抗的常规辅助治疗。4名患者未接受常规辅助治疗，原因分别是：2号患者因脑梗塞在4个周期后停药，6号患者因新冠肺炎在3个周期后停药，8号患者因肝功能差选择积极监测，12号患者因新辅助治疗期间ALT/AST升高的严重不良事件选择积极监测。
在辅助治疗期间，所有17名接受替雷利珠单抗的患者均出现了不同程度的治疗相关不良事件（TRAEs），大多数为1至2级。最常见的TRAEs为淋巴细胞减少（76.5%）、血小板减少（70.6%）和白细胞减少（41.2%）。3名患者出现了3级TRAEs，包括淋巴细胞减少（17.6%）和血小板减少（5.9%）。所有TRAEs均为无症状且无需皮质类固醇治疗，无4级或5级TRAEs发生。
中位随访时间为4.0个月（范围2.2-18.8个月），在19名患者中仅有1名（5.3%）出现了疾病复发。
总结
研究表明，SBRT联合抗PD-1作为新辅助治疗是安全且有效的，临床上显示出显著的影像学和病理学肿瘤反应，没有因为TRAEs或疾病进展导致手术取消或延迟。手术后观察到增强的抗肿瘤免疫反应，这些初步结果支持进一步的临床试验，探索新辅助免疫治疗和放疗在肝细胞癌中的应用。
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患者及家属请联系vx：zhaoyaobaodian01
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