在糖尿病的众多类型中，单基因糖尿病虽不如1型和2型糖尿病常见，却有着独特的临床特点与重要的诊疗意义。它是由于胰岛β细胞发育、功能或胰岛素信号通路中关键基因的一个或多个变异引发的疾病。常见的单基因糖尿病类型包括青少年起病的成人型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病、线粒体糖尿病和糖尿病相关遗传综合征等。
一、单基因糖尿病的流行病学特点
目前确诊的糖尿病患者里，有部分患者并非传统认知的1型糖尿病（T1DM）或2型糖尿病（T2DM），而是单基因糖尿病。在早发糖尿病中，单基因糖尿病是重要的组成部分。英国的研究显示，在45岁前确诊糖尿病的成人患者中，约5%的患者是HNF4A - MODY、HNF1A - MODY或GCK - MODY。亚洲的研究也表明，约5% - 10%的早发糖尿病患者实际上是MODY。
二、单基因糖尿病的临床识别要点
基因检测是诊断单基因糖尿病的金标准，但因其费用较高，需筛选可能患者进行检测以提高成本效益。
（一）传统MODY诊断标准
传统意义上MODY诊断标准为：
发病年龄小于25岁；
连续3代糖尿病家族史，伴有胰岛β细胞功能障碍；
体型非肥胖，不依赖胰岛素治疗。
然而，该标准在实际操作中难度较大，易造成误诊、漏诊。
（二）2022年ISPAD指南推荐
临床诊断T1DM的患儿：若出现以下情况需考虑单基因糖尿病可能。
- 糖尿病在6月龄内出现，或诊断时为6 - 12月龄且无抗体阳性、特殊家族史或先天性缺陷；
- 父母一方及其一级亲属有糖尿病；
- 胰岛自身抗体阴性，特别是在诊断糖尿病时；
- 诊断后β细胞功能存在至少5年，胰岛素需要量低，C肽可测得。
临床诊断T2DM的患儿：若家族中糖尿病患者无严重肥胖或黑棘皮征等代谢综合征表现，父母一方及其一级亲属有糖尿病且无上述表现，或表现出脂肪的异常分布，需考虑单基因糖尿病可能。
此外，MODY计算器可帮助临床医生根据首诊时的信息评估患者患MODY的可能性。该计算器基于性别、发病年龄、目前年龄、BMI、是否在起病6个月内用胰岛素治疗、HbA1c、父母是否患糖尿病、种族等进行评估。
三、以GCK - MODY为例看单基因糖尿病
GCK - MODY（MODY2）是儿童和青少年单基因糖尿病中最常见的临床亚型。
（一）发病机制
葡萄糖激酶（GCK）在胰腺β细胞和肝细胞中催化葡萄糖的磷酸化反应，是葡萄糖代谢的限速酶。在β细胞中，GCK作为葡萄糖浓度感受器，能保证根据体内葡萄糖浓度释放相应的胰岛素。当GCK基因发生杂合失活突变，胰腺β细胞GCK活性降低，导致β细胞葡萄糖磷酸化减少，葡萄糖敏感性降低，葡萄糖浓度被调定到略高水平。肝脏GCK突变则会使肝糖原合成减少，肝糖输出增加，进而引起空腹血糖水平轻度升高。
（二）临床特点
血糖特征：患者往往从出生开始就表现为轻度的、非进展性的空腹高血糖，常无高血糖相关临床症状。空腹血糖通常在5.4 - 8.3 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）糖负荷后2 h血糖较空腹血糖升高幅度常小于3.0 - 3.5 mmol/L。糖化血红蛋白（HbA1c）一般在5.8% - 7.6%，且随年龄增长仅有轻度升高。
血脂特征：甘油三酯通常＜1.0 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL - C）水平高于T2DM患者，而低密度脂蛋白胆固醇（LDL - C）和血脂代谢异常比例均低于T2DM患者。
其他特征：肥胖发生率、高血压、代谢综合征的患病率与一般人群无差异，且显著低于T2DM患者。
（三）治疗要点
有研究显示，接受治疗的GCK - MODY患者病情无显著进展，很少出现微血管或大血管并发症。除妊娠外，一般不推荐使用降糖药物，可通过单纯的饮食、运动控制血糖水平。
GCK - MODY女性患者在妊娠期间往往需要胰岛素治疗来纠正空腹高血糖。胎儿的基因型对胎儿出生体重的决定作用大于母体的降糖治疗和胰岛素暴露情况。当胎儿GCK基因正常时，母体孕期高血糖会导致胎儿胰岛素分泌增加，出现巨大儿。若胎儿腹围超过同周龄胎儿的第75百分位数，提示胎儿GCK基因可能正常，建议孕妇严格血糖监测，必要时起始胰岛素治疗。GCK - MODY患者孕期需要比正常更大的胰岛素剂量，强化治疗可能出现低血糖，机体自身调节产生的升糖激素使血糖控制更困难，且治疗也有可能导致低出生体重、小于胎龄儿。对于胎儿过大的患者，早产可能是更有效的干预手段。
四、单基因糖尿病诊断治疗的重要意义
单基因糖尿病患者常具有糖尿病发病时间早、体型不胖且有胰岛功能等特点，常被误诊为T1DM或T2DM。不同基因突变导致的糖尿病具有不同的临床特点、治疗反应及预后。早期正确诊断对于选择合理的个体化治疗方案、提高患者生活质量及改善预后至关重要，同时也能为其家系成员提供有效的遗传咨询。通过对单基因糖尿病的深入了解和准确诊断治疗，能更好地帮助患者管理疾病，提升健康水平。
