急性冠状动脉综合征（ACS）犹如一颗危险的“定时炸弹”，严重威胁着患者的生命健康。ACS患者面临着冠状动脉事件再发率与死亡率双高的严峻局面，而血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，又是引发动脉粥样硬化的关键因素，在ACS的发病进程里扮演着“导火索”的角色。早期快速降脂，已然成为ACS治疗管理的核心要点。近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂凭借其独特的降脂机制和显著的降脂效果，在降脂治疗领域崭露头角。我国目前上市的PCSK9抑制剂主要包括PCSK9单抗和PCSK9小干扰RNA（siRNA）类降脂药，它们虽都能抑制PCSK9来降低LDL-C水平，但在降脂速度和作用机制上存在差异。下面，让我们一同深入探索其中的奥秘。
一、ACS降脂策略的演变
ACS患者的高危处境：ACS患者被归为极高危人群，早期冠脉事件再发率和死亡率居高不下。EPICORE-Asia研究表明，ACS患者出院后1年，总冠状动脉事件发生率高达12.5% 。另有研究指出，在复发急性心肌梗死（AMI）的ACS患者中，36%的AMI复发事件发生在出院后的第1个月 。一项纳入82727例ACS患者的荟萃分析显示，50%的ACS患者再发主要不良心血管事件（MACE）发生在ACS发病后的前3个月内。这些数据无一不在警示着，ACS患者在早期阶段就面临着极高的事件复发风险。
血脂异常与ACS的关联：血脂异常，特别是LDL-C水平升高，是导致ACS患者心血管事件发生、发展的关键因素。过往研究已充分证实，LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管事件风险就能降低22%，全因死亡风险降低10% 。随着临床诊疗技术的进步和新药的不断问世，大量研究表明，对于ACS患者的血脂管理，LDL-C是越低越好，而且越早控制越好。近期一项研究结果显示，ACS后2个月尽早给予强化降LDL-C治疗，并持续至ACS后第2 - 8个月，有助于降低后期心血管事件发生率，再次验证了早期、强化、持续降LDL-C治疗的重要性。
降脂策略的转变：基于上述研究成果，ACS的血脂管理理念已从单纯的“越低越好”，转变为“越早、越低、越长越好”，即“The ealier the better、The lower the better、The better for longer”。这一理念的转变，强调了早期干预的重要性，力求在疾病初期就通过强效降脂，降低心血管事件的发生风险。
二、PCSK9单抗和siRNA类降脂药的降脂速度差异
PCSK9单抗的快速降脂机制：PCSK9单抗和siRNA类降脂药虽都以PCSK9蛋白质为靶点，通过干预降血清胆固醇的关键途径来降低循环中的LDL-C水平，但降脂速度有所不同。PCSK9单抗进入循环系统后，能直接从下游阻断PCSK9蛋白质的生物活性。一旦足够数量的PCSK9单抗进入循环，就能迅速与PCSK9结合，使PCSK9的活性快速降低，从而实现更快降脂。以我国自主研发的全球首个超长效PCSK9单抗——瑞卡西单抗为例，临床研究证实，瑞卡西单抗给药后，LDL-C最早第2天就开始降低，其中瑞卡西单抗450mg给药后第5天降低LDL-C近40%，给药后第7天降低LDL-C达51%。
siRNA类降脂药的起效特点：siRNA类降脂药对PCSK9水平的影响需要较长时间来累积效应。这类药物注射到皮下后，要先进入血液，再进入肝细胞，最终在肝细胞中寻找并结合PCSK9 mRNA。这一系列复杂的环节，使得siRNA类降脂药进入靶点的过程较为漫长，从而影响了其降脂效率。基于我国人群的临床研究显示，siRNA类降脂药起效以半月/月计，给药30天后，LDL-C才能达到最大降低水平。
三、PCSK9单抗与siRNA类降脂药在降低LDL-C疗效方面的机制差异
PCSK9的合成与分布：肝脏是PCSK9的主要合成场所，但并非唯一来源，像血管平滑肌细胞、胃和肾脏等很多其他组织和细胞也会表达PCSK9。
PCSK9单抗的作用机制：PCSK9单抗靶向作用于PCSK9蛋白，它能结合血浆中的PCSK9，减少细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）分解代谢，进而降低循环中的LDL-C水平。由于PCSK9单抗能同时抑制肝脏和肝脏外的PCSK9，从理论上来说，它能更全面地抑制PCSK9水平。
siRNA类降脂药的作用机制：siRNA类降脂药主要通过靶向递送至肝细胞，降低PCSK9 mRNA的表达，阻断PCSK9合成，以此来降低LDL-C水平。所以，siRNA类降脂药仅能抑制肝脏产生的PCSK9。ORION - 3研究证实，siRNA类降脂药治疗后，仅约80%的PCSK9得到持续抑制。
两者降脂疗效的比较：目前尚无PCSK9单抗和siRNA类降脂药的头对头研究。不过在二者分别类似的设计试验中，siRNA类降脂药降低LDL-C水平似乎比PCSK9单抗低约10%。基于现有循证证据，《2022 ACC专家共识决策路径：降低LDL-C的非他汀类治疗在ASCVD风险管理中的作用》共识推荐PCSK9单抗作为PCSK9抑制剂的首选治疗药物。
对于ACS患者的早期降脂治疗，PCSK9抑制剂是重要的选择，而PCSK9单抗和siRNA类降脂药各有特点。了解它们在降脂速度和作用机制上的差异，有助于医生根据患者的具体情况，做出更精准的用药决策，为ACS患者提供更有效的治疗方案，降低心血管事件的发生风险，改善患者的预后和生活质量。在未来，随着研究的不断深入和技术的持续进步，相信会有更多更有效的降脂药物和治疗方法问世，为心血管疾病的防治带来新的希望。
