温故知新​｜进一步提高对妊娠合并糖尿病的研究水平

妊娠合并糖尿病是妊娠期最常见的内科合并症之一,它包括孕前患有糖尿病者妊娠(pre-gestational diabetes mellitus, PGDM,一般称之为糖尿病合并妊娠)和妊娠期糖尿病(gestationa ldiabetes mellitus,GDM)。妊娠合并糖尿病会导致母儿并发症明显增加。自胰岛素在临床开始应用之后, 通过严格控制糖尿病孕妇的血糖,加强孕期监测,妊娠合并糖尿病的母儿预后均有了明显改善,20世纪80年代初国外已经有报道,如果将孕期血糖控制到正常范围,围产儿死亡 率就能够降低到同孕龄而糖代谢正常孕妇的水平。但是直 到20世纪80年代末,我国才开始陆续出现关于妊娠合并糖尿病研究的报道。在 不 到 20 年的时间里,国内学者围绕 GDM 的发病原因、筛查、诊断以及规范化管理、围产儿预后进行了较多研究。许多研究已经表明,如果妊娠合并糖尿病者孕期得到较好的管理,母、儿的预后会得到明显改善,严重合并症的发生率明显降低。2004年杨慧霞等报道了 GDM 者仅先兆子痫、巨大儿和新生儿红细胞增多症高于同期糖代谢正常孕妇。但就全国范围内还存在一些问题,如在我国大部分中、小城市以及广大农村还没有进行 GDM 的筛查,以致 GDM 导致严重母儿并发症发生,直至孕妇并发了糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)、胎死宫内时,糖尿病才得以诊断。所以,目前迫在眉睫的问题是让更多的医务工作者深刻认识 GDM 对母儿的近、远期影响,在全国范围内积极开展 GDM 的筛查、诊断和规范化处理。 

GDM 是指妊娠期发生或首次发现的不同程度的糖耐量异常,约占妊娠合并糖尿病的80%~90%。1979年世界卫生组织将该病列为糖尿病的一个独立类型。不同种族人群的 GDM 发病率存在明显差异,各国报道亦相差悬殊,约为 1%~14%。国外研究显示华人属于 GDM 发病较高的种族,本期香港大学劳子僖教授报道了不同种族中 GDM 发病率的差异。自1988年北京大学第一医院率先在全国开展 GDM 筛查工作以来,随着 50g 葡萄糖筛查的广泛应用, GDM 的检出率不断升高。由于中国地域广阔,各地饮食习惯不同,在已开展 GDM 筛查的地区,其发病率也存在一定差异。国内目前报道的 GDM 发病率为3%~5%。近年来, 不断出现更多地区对 GDM 的发生率的报道,但由于存在着诸如 GDM 筛查方法和界值不一致,GDM 的诊断标准不统一等问题,故目前尚缺乏来自全国范围内关于 GDM 发 生率有代表性的资料。上海徐先明等报道,GDM 发生率为 2.88%(采用美国糖尿病学会,即 ADA 的标准),明显低于北京杨慧霞(2004)、王山米等报道的 GDM 发生率:3.86% 和5.33%。天津李奕曾采用三种不同的诊断标准,GDM 发生率分别为2.1%(WHO)、3.8%(NDDG)和4.3%(董志光 等提出的标准),所以采用不同的诊断标准将对 GDM 检出率存在极大影响。

  妊娠前患有糖尿病者,通过加强孕前咨询和治疗,使孕前血糖控制在接近正常范围后再妊娠,能明显减少胎儿畸 形、自然流产和胎儿死亡的发生。孕期血糖控制满意者,母儿严重并发症如:先兆子痫、酮症酸中毒、羊水过多、感染及 早产、新生儿 RDS和低血糖发生率明显下降,妊娠晚期不明原因的胎死宫内也极少发生。孕期漏诊以及未接受治疗的糖尿病患者,母儿并发症发生率极高,孕妇一旦合并 DKA, 胎死宫内发生率高达10%~35%。 

近些年国内外学者针对 GDM 发病原因进行了较多研究,表明妊娠期胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是 GDM 发病的主要原因,而胰岛素抵抗的作用机制仍不十分清楚。长期以来糖皮质激素和胎盘激素(胎盘泌乳素、孕激素、雌激素、泌乳素等)被认为是妊娠期胰岛素抵抗的主要介质,近年来国内外的研究者们已经把注意力集中在几个新的可能引起IR的因子上,包括 TNF-α、瘦素和脂联素。Kirwan的 研究结果提示 TNF-α在 所有被测定的指标中 (TNF-α、瘦素、皮质醇、雌激素、孕激素、胎盘泌乳素)是评价胰岛素敏感性的独立预测因子,而胎盘激素和糖皮质激素在晚孕阶段与胰岛素敏感性的相关性并无统计学意义,该结果对传统的观点提出挑战。国内一些研究表明 GDM 患者空腹及葡萄糖负荷后,C肽和胰岛素释放增加,进一步证明 GDM 患者存在明显IR,而且产后IR将持续存在。 

与 GDM 发病相关的基因背景尚不清楚,尽管国内外学者围绕与2型糖尿病发病相关的基因多态性与 GDM 的关系进行了研究,但研究的样本量较小,结论不一致,因而需进 一步深入探讨。 

多数 GDM 孕妇无明显自觉症状,空腹血糖也正常,因此,妊娠期仅依靠空腹血糖检查,容易导致 GDM 漏诊。目前,临床上最广泛应用的 GDM筛查方法为50g葡萄糖负荷试验(glucose challenge test,GCT） 以往建议所有孕妇在妊娠24~28周进行一次50gGCT,但基于大量临床研究结果,第四届国际妊娠期糖尿病会议和2001年美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)建议 GDM 筛查时间和筛查对象应根据孕妇有无糖尿病高危因素的存在,采取个体化筛查方案,对具有糖尿病高危因素者,在首次孕期检查时进行50gGCT。结果正常者,妊娠24~28周仍需要重复筛查。年龄在25岁以下,无任何糖尿病高危因素存在时, 发生 GDM 的可能性极小,可不行孕期糖尿病的筛查。时春艳等的研究显示,年龄<25岁且不伴有糖尿病高危因素孕妇的 GDM 发生率仅为0.3%,提出对于这类孕妇可不常规进行 GDM 筛查。本期刊登了吴霞等的研究,提示妊娠 14 周开始50gGCT,能够及早诊断出部分 GDM 或 GIGT 者, 但是否对所有孕妇在此阶段进行筛查还有待商榷。

多数 GDM 的确诊需要借助 OGTT,目前国内学者借鉴国外的诊断标准,最常采用的有美国糖尿病资料小组(National Diabetes Data Group,NDDG)和 ADA 的标准,后者的 诊断标准明显低于前者,采用 ADA 标准则 GDM 检出率增 加54%,但母儿并发症无明显减少。全国妊娠期糖尿病协作组成立后,当务之急是根据循证医学的原则,确定适合我国的 GDM 筛查、诊断的方法和标准。

由于妊娠合并糖尿病母儿合并症与孕期血糖水平相关, 近年来,通过控制孕期血糖,加强母儿监测,母儿预后明显得 到改善。

 (一)孕前咨询 

70年代末,国外成立了由产科医师、糖尿病(内分泌)专家、营养师等组成的妊娠合并糖尿病管理小组,自妊娠前开始控制糖尿病患者的血糖,血糖正常后再妊娠并注意加强孕期监测,使得围产儿预后有了明显改善。国内学者应加强对糖尿病患者的教育,对糖尿病患者计划妊娠前进行适当管理,通过孕前咨询明确糖尿病的病情程度。口服降糖药的糖尿病患者受孕前应停用降糖药物,改用胰岛素控制血糖,维 持孕前以及早孕期血糖正常,能够明显减少胎儿畸形和流产的发生。同时,妊娠前3个月及妊娠早期,每日服用含有小剂量叶酸(400~800mg)的多种维生素,以预防先天性畸形发生。 

糖尿病肾病者,如果孕前尿蛋白<1g/24h,不伴肾功能受损者,在严密监测下可以妊娠。妊娠前血压>150/100 mm Hg,或肾功能异常者不宜妊娠。糖尿病合并背景性视网膜病变(D 级)者,可以妊娠。糖尿病伴增生性视网膜病变(R级)者,妊娠前应先接受激光治疗,然后再妊娠。由于糖尿病合并微血管病变者,妊娠期母儿并发症明显增加,所 以,孕期除严格控制血糖外,应加强母儿监测。

 (二)妊娠期血糖的控制 

由于妊娠期糖代谢发生一定变化,所以,妊娠期血糖控制方法及标准与非孕期糖尿病不完全相同,妊娠合并糖尿病患者的血糖应由糖尿病专家及产科医生共同管理。

1. 饮食疗法:大约80%的 GDM 孕妇,仅需合理限制饮食即能维持血糖在正常范围。由于妊娠期胎儿生长发育所 需要的能量完全由孕妇提供,所以糖尿病孕妇的饮食控制不能过分严格,即使肥胖的孕妇妊娠期也不应过分限制饮食, 否则易产生饥饿性酮症。每日所需总热量按30~35kcal/ kg计算,其中碳水化合物占50%~55%、蛋白质约占20%、 脂肪占 20% ~30%。ADA (2001)建 议,肥 胖(BMI>30) 者,每日热卡 为 25kcal/kg,碳水化合物占每日总热量的 35%~40%。提倡少量多餐制,每日分5~6餐,早餐主食量不宜过多,注意多摄入富含纤维素和维生素的食品。

 2. 胰岛素治疗:饮食调整3~5d后,在孕妇不感觉饥饿的情况下测定孕妇24h血糖,包括夜间0点血糖,三餐前及餐后2h血糖。血糖控制不理想者尤其伴有胎儿大于孕周者应及时加用胰岛素。目前,常用的胰岛素为人工合成的人胰岛素,孕期应用不易产生抗体。孕期采用末稍毛细血管血糖监测,血糖控制范围如下:空腹血糖3.3~5.0mmol/L;夜 间血糖3.3~6.7mmol/L;餐前血糖3.3~5.8mmol/L;餐后2h血糖4.4~6.7mmol/L。

 美国有学者采用超短效胰岛素 Lispro,与常规短效胰岛素(regular insulin)相比,前者起效及达高峰时间较后者快, 维持时间较短,餐前即刻给药,使得孕妇依从性和满意度提高。一些研究显示,妊娠期应用超短效胰岛素效果优于常规胰岛素治疗组。血糖控制正常后,仍连续监测血糖,根据血糖监测结果及时调整胰岛素的用量,应避免治疗过程中低血糖发生,为避免夜间低血糖发生建议睡前加餐。 

3. 运动疗法:2型糖尿病孕妇以及 GDM 者进行适当的运动,能增加机体对胰岛素的敏感性,同时促进葡萄糖的利 用,因而对降低血糖有一定帮助,尤其对胰岛素治疗不敏感的肥胖孕妇更应该在餐后进行一定的锻炼。运动量不宜太大,一般使心率保持在120次/min以内。运动持续时间不宜太长,一般20~30min,应选择比较有节奏的运动项目,如散步等,千万不能进行剧烈的运动。先兆早产或者合并其它严重并发症者不适宜进行运动疗法。 

4. 口服降糖药在孕期应用的评价:近年来,研究发现二代磺脲类降糖药———优降糖胎盘通透性极低,美国有学者开始将该药用于2型糖尿病和 GDM 孕妇的治疗中。2000年 Langer等的一项随机对照研究比较203例 GDM 孕妇,自孕 11~33周,口服优降糖控制孕期血糖,与同期胰岛素治疗组相比,两组孕期血糖控制情况相接近而且未增加母、儿不良结局。此项研究表明:孕妇于其胎儿器官形成后,接受优降 糖治疗,并不增加胎儿先天性畸形的发生率。由于 FDA 还 没有批准此药可用于孕妇,ADA(2001)建议应进行大样本研究,以确定该药的安全性。其他口服降糖药如二甲双胍属于 FDA 的 B类药物,目前国外已经陆续有许多关于该药在妊娠期应用的报道,孕期应用该药并不增加胎儿畸形等发生,但缺少关于该药对胎儿远期影响的评价。最近美国妇产 科医师学院(ACOG)建议,在孕期口服降糖药应用的安全性、有效性得到完全证实前,临床上尚不能广泛应用。

(三)妊娠期加强孕妇及胎儿的监测 

目前,采用简易血糖仪测定毛细血管血糖代替静脉血糖检查,方法简单且痛苦小,孕妇能在家自行监测血糖。糖化血红蛋白(HbA1c)是评价糖尿病患者近2~3个月血糖水平的指标,但 GDM 和 GIGT 中 HbA1c达到异常者较少,故该项指标用于 GDM A1级或 GIGT 的筛查诊断,以及作为治疗过程中监测指标的意义不大,对于糖尿病合并妊娠者或 GDM A2级者,每1~2个月检查一次,可以了解血糖控制情况。合并严重糖尿病的孕妇,尤其并发有微血管病变者,需定期每周监测尿 蛋白、肾功能、眼底检查、血脂等。妊 娠 20~22周 B超检查胎儿心血管和神经管系统,除外胎儿严重畸形。妊娠28周后,每4~6周复查一次 B超,主要用于监测胎儿发育和羊水情况。糖尿病合并妊娠者,胎儿先天性心脏病较常见,有条件的医院可借助胎儿超声心动检查除外胎 儿先天性心脏病或肥厚性心肌病。 

以往认为妊娠合并糖尿病者,新生儿RDS发生率高,终止妊娠前常规进行羊膜腔穿刺,了解胎肺成熟情况。目前研究表明:如果 GDM 血糖控制理想,妊娠周数准确,孕38周以后终止妊娠者,胎儿肺发育已成熟,不必在终止妊娠前进行羊膜腔穿刺。妊娠期血糖控制不理想者,尤其因各种原因需要提前终止妊娠者,为防止新生儿发生 RDS,应在计划终 止妊娠前48h行羊膜腔穿刺,测定胎儿肺成熟度并同时羊膜腔内注入地塞米松10mg,促进胎儿肺成熟。国外许多学者认为,在严密监测血糖的条件下,可以肌内注射倍他米松, 每次12mg,每日一次,共二次,或地塞米松以促进胎儿肺成熟。全身应用糖皮质激素后5d内可能会引起孕妇血糖升高,应注意监测血糖,及时调整孕妇胰岛素用量。

  GDM 血糖控制满意,无母儿合并症者,一般应等到近预产期终止妊娠;妊娠期血糖控制不满意或者合并先兆子痫、 胎儿缺氧等应及时终止妊娠。孕前糖尿病病情严重尤其合并有微血管病变者,妊娠中、晚期母儿合并症较多,通常需要提早终止妊娠。 

尽管大多数 GDM 产妇产后糖代谢异常能够恢复,但2002年 Kim 等对全球1965至2001年发表关于 GDM 产后随访文献的荟萃分析发现:产后6周~28年,约有2.6%~ 70%GDM 将发展为2型糖尿病。但我国尚缺少关于GDM 产后随访大样本多中心的前瞻性临床研究。目前我国人群中2型糖尿病的发生率不断在增加,为减少女性中2型糖尿 病的发生率,应和内分泌医师联合加强 GDM 者产后随访。同时通过对具有 GDM 史的人群及时开展宣传教育指导,如产后注意饮食结构合理,增加体育锻炼,保持体重在正常范围等,可以减少或推迟2型糖尿病的发生。由于 GDM 患者可能包含一部分妊娠前存在糖代谢异常的患者,产后6~12 周应行 OGTT。孕20周前诊断出的 GDM、孕期50gGCT 在11.2mmol/L 以上或空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)明显异常者以及孕期胰岛素用量大于 100 U/d的孕 妇,常预 示 产后糖代谢异常持续存在,产后应尽早复查 FPG,如果仍异常(>7.0mmol/L),应诊断为糖尿病合并妊 娠。FPG正常的 GDM 者,产后6~12周进行 OGTT 检查, 产后 OGTT 试验方法和诊断标准应与非孕期相同,OGTT 异常者可能为孕前漏诊的糖尿病妇女。产后 OGTT 正常者 应至少每2~3 年检查一次血糖,产后空腹血糖受损 (impaired fasting blood glucose,IFBG)或葡萄糖耐量受损(impaired glucose tolerance,IGT)者应该每年检查血糖,以便及时发现糖尿病,另外,前次妊娠合并 GDM 的孕妇再次妊娠时,其GDM 的复发率高达52%~69%,而且多发生于妊娠 24周以前,因此再次妊娠时应及早进行 GDM 的筛查。

总之,由于近年来国内学者提高了对 GDM 的重视水平,GDM 筛查工作逐渐在全国各地开展起来,应根据循证医学的原则逐渐探讨并建立适合我国的 GDM 筛查诊断方法, 同时调查全国 GDM 的 发 病 情况,进一步提出不同地域 GDM 临床筛查、诊断和管理方案,以减少 GDM 对母儿造成的不良影响。妊娠期及时诊断 GDM,加以管理不仅能减少妊娠期母儿近期合并症,也能够降低 GDM 者将来糖尿病的发生。