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妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)日益受到国内外围产工作者的高度重视[1,2],其病因尚不清楚,目前认为其与2型糖尿病有许多类同点,胰岛素抵抗(insulin resitance,IR)和胰岛β细胞分泌降低被认为在发病机制中起重要作用[3]。对肥胖动物及人类的研究表明,肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)系统,特别是TNF-α及可溶性受体(soluble tumor necrosis factor receptor,sTNFR)与IR和糖尿病的发病密切相关[4],目前研究多集中在非孕糖尿病。本研究通过测定GDM孕妇血清TNF-α及sTNFRⅠ和sTNFRⅡ水平变化,旨在探讨TNFIR和GDM的关系。
一、资料和方法
1.研究对象:选择2004年7月至9月在沈阳市4所医院进行产前检查的妊娠24~28周的孕妇,行50g葡萄糖筛查,如1h后血糖值≥7.8mmol/L,在一周内行75gOGTT试验,诊断标准参考文献[5]。随机选取GDM孕妇30例为观察组,OGTT正常孕妇30例为正常妊娠组(normal glucose tolerance,NGT),同期妇科体检正常的健康非孕妇女30例为对照组。
2. 实验方法:(1)标本采集与处理:GDM组和NGT组入院后行择期剖宫产手术日晨,非孕妇女体检时,均取空腹肘静脉血2ml,其中1ml在1在1h内分离血清，-20℃保存待测。(2)体格检查:所有受试者脱鞋免冠,测身高、体重,分别精确到0.1cm和0.1kg,专人测量。孕前体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)2,指明确妊娠后第一次产前检(6~12孕周)时BMI[6]胰岛素抵抗指数采用稳态模型HOMA-IR=FPG×FINS/22.5[7],估计外周组织胰岛素抵抗程度,由于该指数呈偏态分布,故取其自然对数统计分析。(3)试剂和设备:空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)采用血浆葡萄糖氧化酶法,空腹胰岛素(fasting inslulin,FINS)采用化学发光免疫分析法,试剂盒和全自动生化分析仪均为美国DPC产品;TNF-α、sTNFR Ⅰ和sTNFR Ⅱ的浓采用双抗体夹心ELISA法 (试剂盒由深圳晶美生物工程公司提供),实验按说明书步骤进行。
3. 统计学处理:采用 SPSS10.0软件。计量资料采用方差分析和t检验,相关性采用 Pearson相关分析。
二、结果
1. 各观察组的一般临床指标:从表1可以看出,GDM组的孕前 BMI高于 NGT组。
2.三组研究对象TNF系统水平的比较:从表2可以看出,GDM组HOMA-IR、TNF-α、sTNFRⅠ和sTNFRⅡ的浓度分别高于NGT组和非孕组。
3.TNF系统、BMI与IR的相关分析:血清TNF-α、sTNFRⅠsTNFRⅡ水平与HOMA-IR显著正相关(r值分别为0.886、0.512、0.956,P值均<0.01);血清 TNF-α、sTNFRⅠ及sTNFRⅡ水平与BMI显著正相关(r值分别为0.806、0.573、0.734,P值均<0.01);BMI与HOMA-IR 显著正相关(r=0.775,P<0.01)。将BMI按<21、21~23及>23分层处理后,血清sTNFRⅡ和TNF-α水平与HOMAIR相关性依然存(r=0.971、0.971,P 均<0.01),而血清sTNFRⅠ和TNF-α水平与HOMA-IR无相关性(r=0.129、r=0.109,P均>0.05)。
三、讨论
1.GDM 孕妇 TNF-α升高引起IR:IR是指组织对胰岛素的反应不敏感,单位胰岛素产生的生物效应降低。正常妊娠存在生理性IR,过去认为IR 的出现和进展与孕妇血中人胎盘催乳素、胎盘生长激素、雌激素、糖皮质激素、孕激素等有关。近来研究发现 TNF-α与 IR的发生密切相 关[8]。TNF-α具有广泛生物活性,能对多种组织器官产生免疫调节、神经内分泌和物质代谢等生物效应。在伴2型糖尿病和胰岛素抵抗的动物模型中,脂肪、肌肉组织中的TNF-α过度表达,但TNF-α升高与IR孰因孰果,目前认为是TNF-α升高引起了IR。本研究示,GDM孕妇HOMA-IR、FPG和FINS均明显高于正常妊娠组和非孕对照组,表明GDM孕妇存在明显的胰岛素抵抗,且程度高于糖耐量正常的妊娠晚期的孕妇,与国内外的报道一致[9,10]。
2. 孕期肥胖与TNF和IR的关系:本研究表明,血清TNF-α、sTNFR Ⅰ、Ⅱ水平与BMI、HOMA-IR,BMI与HOMA-IR之间显著正相关。动物研究表明,IR的肥胖鼠模型,脂肪组织中广泛存在TNF-α过度达,TNF-αmRNA水平比对照组高2~3倍。在人类,对肥BMI>30kg/m2和<25kg/m2的对照组研究发现,前者腹部脂肪组织及细胞TNFαmRNA 表达是对照组的25倍。而TNF-β、IL-1和IL-6则未测到。同时,组织和细胞 TNF-α蛋白分泌水平也显著高于对照组。TNF-αmRNA 水平与BMI之间呈正相关。故提示,TNF-α在脂肪组织中过度表达可能与孕期脂肪组织增加导致孕妇肥胖,引起IR和GDM有密切的关系[11],建议孕妇孕期做适量运动,可能降低TNF-α和IR,预防GDM的发生[12]。
3.GDM孕妇血清中 TNF 系统之间的相互关系:TNF系统包括 TNF-α和sTNFRⅠ、Ⅱ。sTNFR来源于细胞膜TNF受体的膜外区域,它们的氨基酸组成、免疫原性各不相同,分子量相近大约为30kDa,具有相近的三维空间结构且保持与TNF的结合特性。有学者发现,sTNFR对 TNF-α具有双相作用,高浓度sTNFR对 TNF-α诱导细胞生长起抑制作用,低浓度sTNFR对TNF-α诱导细胞生长起促进作用,其原因可能是sTNFR与TNF-α结合后,减缓了TNF-α的“衰减”,起到了“TNF-α慢性释放库”的作用或稳定和维持TNF-α的三聚体活性[13]。本研究结果提示GDM孕妇血清中TNF-α、sTNFRⅠ、Ⅱ的浓度均高于正常妊娠组和非孕组,TNF-α和sTNFRⅡ与IR和BMI相关,与国外研究结果接近[14],支持人类TNF系统对IR的影响主要通过sTNFRⅡ发挥作用的观点。
IR是 GDM 发病中的重要环节,而孕前肥胖是导致IR和GDM的独立危险因素,TNF系统对GDM的发生和发展有重要的作用,在诱导IR发生中起关键作用,因而孕妇血中TNF-α和sTNFRⅡ检测可作为临床断GDM严重程度的重要指标之一。至于GDM孕妇血中TNF-α增高原因及其来源有待进一步探讨。
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