温故知新｜新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的危险因素
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2024-11-13 17:04
北京
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引用格式：李卉,冯琪. 新生儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的危险因素[J]. 中华围产医学杂志,2005,8(05)：353-355. DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-9408.2005.05.023随着围产医学的发展,早产儿、低出生体重儿的存活率不断提高,胃肠外 营养(parenteral nutrition,PN)的应用越来越普遍,相应的新生儿胃肠外营 养相关性胆汁淤积(parenteral nutrition associated cholestasis,PNAC)这一常见的并发症也越来越多地引起围产医学界的重视。目前对于 PNAC的定义,国际、国尚无统一标准。综合近30年来 PNAC的相关文献,概括 PNAC的定义主要包括:(1)PN持续14d以上;(2)临床出现皮肤黄染、白陶土样大便,且以上症状能用原发病解释;(3)胆红素水平标准尚不统一,倾向为直接胆红素(DBIL)>26~51μmol/L,伴或不伴直接胆红素与总 胆红素的比值 (DBIL/TBIL)>50%;(4)新近研究结果提示,血清总胆汁酸 (TBA)及 γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平可能是诊断胆汁淤积更敏感的指标,但 目前尚无统一的标准,应用不够普及;(5)须除外其他明确原因导致的胆汁淤积[1-8]。众多研究结果显示,新生儿PNAC发生率为7.4%~84%[4]。与 PNAC发病相关的危险因素很多,综合近年来的文献报道,主要包括以下几个方面。早产儿肝酶系统发育不成熟,肝脏对胆盐的摄取及处理能力较低;肠道中具有硫化作用的谷胱甘肽分泌不足,而硫化作用是胆汁酸降解过程中的重要步骤;另外,早产儿未成熟的肝胆系统对 PN液中各种毒性成分的损伤作用也 更加敏感。以上各项生理特点决定了早产儿胆盐代谢及胆汁流动过程中的发育不成熟,因而在PN过程中早产儿较足月儿更易发生 PNAC[6,7,9,10]。Pereira等[11]统计了267例胎龄26~37周、接受PN超过一周的早产儿的 资料,23例发生 PNAC,发生率 8.6%,PNAC的发生率与早产程度之间存在着相互联系,胎龄<32周早产儿PNAC发生率为13.7%,32~36周者为5.3%,>36周者为1.4%。认为,早产是新生儿PNAC的最重要的危险因素之一,胎龄越小,PNAC的发生率就越高。PN持续使用的时间是 PNAC发生发展的重要相关因素,PN使用的时间 越长,胆汁淤积的发生率就越高[1]。通常认为,使用 PN超过两周,发生PN 相 关性肝脏损害的危险性明显升高[5,7,10]。Pereira等[11]的研究还发现,发 生PNAC的患儿PN持续的时间明显长于未发生PNAC的患儿,分别为(73.3±8.3)d和(21.7±6.7)d。大量研究结果发现,PN过程中,胃肠道旷置,也就是全胃肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)持续的时间越长,PNAC的发病率越高[1,10,12]。Yip等[13]对62例接受 PN的极低出生体重儿进行分析发现,发生胆汁淤积的患儿禁食时间较未发生胆汁淤积的患儿长(20.7d和6.3d)。类似的结果也出现在其他的报道中[11]。267例接受 PN超过一周的新生儿中,胃肠道旷置时间在 PNAC组和非PNAC组分别为(23±8)d和(15±5)d,以上 均支持胃肠道旷置与PNAC的发病有关。这主要是由于旷置使得胃肠道缺 乏正常的刺激,从而影响了新生儿胃肠道的发育成熟[14],同时也抑制了胃肠道激素的正常分泌,其具体机理主要有以下几方面。1.对胃肠道激素分泌的影响:Aynsley-Green[15]及黄东明等[16]的研究提示:胃肠道旷置可明显降低早产儿血中胆囊缩素(CCK)、胃泌素(GAS)及胃动素(MOT)的水平,引起(1)胃肠道动力不足,可继发肠道细菌增生、细菌易位及败血症;(2)减少肝脏的胆汁分泌,抑制胆汁在胆道中的流动,导致肝脏及胆囊中的胆盐浓度高于正常;(3)胆囊收缩能力降低,造成胆囊排空障碍。以上各项改变均可促进胆汁淤积的发生[1,2,7,10,12,17]。2.对胆汁酸代谢的影响:研究结果表明,胃肠道旷置可导致具有肝脏毒性的石胆酸生成增加,造成肝脏损伤[9,12]。3.对肠道黏膜免疫屏障的影响:分泌型免疫球蛋白A(S-IgA)是抑制细菌与肠黏膜黏附的主要屏障,经口喂养所形成的正肠道刺激对S-IgA的产生起重要作用,而 PN明显减少肠道内 S-IgA的数量,造成小肠肠腔内免疫缺陷,促进了肠道内的菌群增生及易位[18]。静脉输入高于机体正常代谢所需的热量会增加肝脏内水分、糖原和肪的沉积,从而引起肝细胞肿胀、胆管阻塞,最终导致胆汁淤积[7]。近年来,有关新生儿代谢特点的研究发现,在胎龄、出生体重等相关因素相当的前提下,新生儿胃肠外营养时所需的热量较经口喂养时低10%~20%[1]。有研究证明,接受全胃肠外营养的患儿,若平均总热量为110kcal/(kg·d),其发生 PNAC的几率高于总热卡低于此水平的患儿[19]。Kubota等[17]在一项有关PN的30年回顾性分析中,将263例接受 PN的新生儿按出生年代分为三 组,分别统计其总热量摄入情况及 PNAC的发生率,结果显示,随总热卡摄 入 量的降低[从>100kcal/(kg·d)降至70~90kcal/(kg·d)],PNAC的发生率明 显下降。胃肠外营养液中非蛋白质成分提供的热量过多也可以增加胆汁淤 积的发生率[19],但目前这一现象的机理尚不明确。新生儿期感染与胆汁淤积具有密切的联系[4],PN期间发生的全身或局部感染均可促进 PNAC的发生。虽然大量研究结果及统计数据表明败血症 与PNAC关系密切,但实际上,即使在未使用 PN的情况下,败血症本身也可以引起生化水平上的高胆红素血症,因此推测败血症并不是引起PNAC的一个确定前提,而可能是在已有胆汁流动功能障碍的基础上加重胆汁淤积的一项 辅助因素[9]。新生儿 PNAC相关的病原菌包括:(1)革兰氏阴性杆菌:其产生的内毒素可减少肝脏对胆汁的合成及分泌,影响胆红素的代谢[10]。新生儿在严重的革兰氏阴性杆菌感染时,有发生胆汁淤积的倾向。在已出现DBIL增高的应用 PN的患儿中,若发生败血症,DBIL水平会进一步增高[2];(2)厌氧 菌:Kubota等[3]对一批接受PN的新生儿应用甲硝唑治疗,发现 PNAC程度及肝脏损伤有所减轻,提示厌氧菌感染在胆汁淤积的发病过程中可能起一定作用。PN液中的某些成分可抑制肠黏膜的免疫功能,同时会对肝脏造成损伤。动物实验发现,无论是经口给予还是经静脉输入PN液,均可引起肠道菌群易位,考虑这种现象可能与PN液本身会削弱肠黏膜的免疫屏障功能有关[20]。临床实践发现,PN过程中,即使开始部分经口喂养,部分病例的肝脏损害仍有进展,这提示PNAC不仅与单纯的胃肠道旷置有关,还很可能与PN液本身的 肝细胞毒性有关[13]。PN液中各种成分的致病作用不同。1.脂肪乳:Clayton等[21]发现,PNAC患儿血浆中植物固醇浓度高于正常水平,由于其溶解度很低,肝脏对其处理能力差,从而在肝组织中堆积,最终可导致胆汁淤积和肝脏损害。长链脂肪酸是TPN期间必需脂肪酸的来源,且可 提供较高的能量,但其在肝脏的氧化主要依赖于肝细胞线粒体膜上的肉碱转运系统,而中链脂肪酸可直接通过线粒体膜,不需要肉碱转运系统,故其肝脏廓清速度较快,对肝脏的损害较长链脂肪酸轻。另外,最近的一项研究结果显示,PN液中的脂肪乳成分经光照后会产生过量的丙二醛(malondial-dehyde,MDA),这种成分会对患儿产生多种有害影响,包括增加 PNAC的发生率,因此提示 PN过程中的避光措施是非常必要的[22]。2.氨基酸:某些特定的氨基酸,如牛磺酸、丝氨酸及蛋氨酸等对胆汁的合成代谢有着重要的影响,PN液中氨基酸的剂量和成分比例与PNAC的发生和 发展密切相关[1,10,12,19]。由于新生儿体内各种降解机制还不完备,肾脏排泄氮的功能尚不成熟,而且在胃肠外营养过程中小肠的代谢作用相对缺乏,若 PN液中的氨基酸成分不适当就更容易在患儿体内产生氨基酸的毒性作用。牛磺酸对于早产儿是一种非常重要的氨基酸,与多种肝酶的活性有关,同 时是新生儿体内主要的胆汁酸结合物,有促进胆汁流动和对抗石胆酸毒性的作用[6]。未成熟儿体内牛磺酸的含量低于足月儿,这与其缺乏与牛磺酸生成相关的光硫醚酶有关。另外,丝氨酸和蛋氨酸等含有甲基的氨基酸具有抗胆汁淤积的作用[6],其缺乏可诱发胆汁淤积。胆汁酸与甘氨酸结合具有肝脏 毒性,芳香族氨基酸过多对肝脏也具有一定的毒性作用,摄入过多可促进 PNAC的发生。3.微量元素和维生素:(1)锰:是体内多种酶的激活剂,缺乏时可导致生长发育迟缓和中枢神经系统的异常,PN过程中需适当补充。但PN液中元素锰含量过高可造成高锰血症,这与高胆红素血症及转氨酶升高有关[10];(2)铝:铝并不是人体所必需的微量元素,体内含量超过一定范围即会对多系统产生毒性作用。人类胃肠道对于多余铝在体内的沉积具有有效的屏障作用,PN液 的各种成分均含有元素铝,直接经静脉输入使铝的吸收率大大提高。多余的 铝沉积在肝脏内,引起肝脏受损;(3)维生素:静脉复合维生素被光氧化后可产生过氧化物,其与肝脏的脂肪变性、纤维化及胆汁淤积有关,故胃肠外营养液在配制及输入过程中应行避光处理;(4)抗氧化因子维生素E和元素硒:其添加量不足,可削弱机体内部正常的抗氧化作用,导致过量的氧自由基的产生,造成肝细胞膜的脂质过氧化改变,引起肝细胞损伤[6];(5)肉碱:肉碱在脂肪酸氧化过程中起着非常重要的作用,新生儿不能有效、大量地合成肉碱,而传统的 PN液中也不含有肉碱,因此长期接受PN的新生儿存在肉碱缺乏的危险[23]。肉碱缺乏会引起脂肪酸氧化不充分,这与胆汁淤积的发病有关[7];(6)钼:钼是含硫氨基酸降解所需的酶系统中的辅助因子,PN液中提供的元素钼不足,会引起有肝毒性的含硫氨基酸(如半胱氨酸)在体内的堆积,加重 PN液中氨基酸成分的肝脏毒性作用,促进胆汁淤积的发生[7]。胃肠道合并症如坏死性小肠结肠炎可使肝脏对于PN的毒性作用更加易感。Yip等[13]发现,发生胆汁淤积的患儿较未发生胆汁淤积的患儿合并坏死性小肠结肠炎的几率高(58.8%和15.5%),腹部手术可使胆汁流动机制更易 受到各种不良因素的影响而出现紊乱[5]。Bell等[8]研究624例生后30d内接受 PN的新生儿发现,患各种需手术治疗的胃肠道疾病(如消化道畸形等)的 患儿,PNAC发生的几率较高。颅内出血和动脉导管未闭可能是胆汁淤积发生发展的一种触发因素[8],新生儿窒息可导致血清中胃肠激素水平明显降低,可能对新生儿胆汁淤积的发生起促进作用[24]。总之,导致新生儿 PNAC的危险因素很多,应通过加强围产期保健、降低早产、控制感染、尽早开始经口喂养、缩短PN时间并适当减少 PN用量、改进PN液成分等措施使之更适于新生儿,降低 PNAC的发生,使新生儿PN的应用更加安全有效。![]()
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