温故知新​｜妊娠期糖尿病的病因学研究

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      糖耐量受损是每个孕妇都存在的问题,但妊娠期糖尿病(GDM)的发病率则各家报道不一,在西方国家只有 2% ~3%。GDM 患者分娩后发展为2型糖尿病(DM)的危险性较高,因而可以认为 GDM与2型 DM 在病因学上有某些相似之处。

      一、自身免疫及遗传因素在 GDM 发病中的作用

有 GDM 病史的妇女不但将来发生2型 DM 的危险性增加,而且发生1型 DM 的危险性也增加[1]。丹麦的一项研究发现以往患 GDM 的妇女,其产后 OGTT 一部分为正常,而另一部分诊断为2型 DM,但 OGTT正常者及2型 DM 患者的 HLA-DR2,DR3及 DR4抗原的表达与正常人群相似,而发展为1型 DM 者与其他非 GDM 者发生1型 DM 的特点相似。通常认为 2 型 DM 患者并无特殊 的 HLA 类 别。有 GDM 病史者 HLA-DR3 及 DR4 表 达 增 加,发 展 为 2 型DM 和1型 DM 者其 HLA-DR2下降,无 GDM 孕妇则较少出现这种情况,表明 GDM 与1型 DM 类似,也可能是一种遗传性疾病。不过,从目前的资料来看,GDM 的基因背景尚不清楚,HLA 多态性与 GDM 的关系研究尚少,结论矛盾之处仍较多,因而,需进一步深入探讨。

       为确定 GDM 有无遗传性,有人选择了100例GDM 的妇女在产后11年进行了跟踪研究,发现有61例发展为IGT或2型DM,对她们的父母进行调查发现父母双方的IGT或2型 DM 的发病率并没有明显增加,提示 GDM可能是多基因遗传性或是环境因素起作用而非常染色体显性遗传。

      在探讨1型DM与免疫方面有某种相关性时通常以胰岛细胞抗体(islet cell antibodies,ICA)、胰岛素自身抗体(insulin autoantibodies,IAA)及谷氨酸脱羧酶自身抗体(glutamatedecarboxylase autoantibodies,GADA)以预测1型 DM的发生。因为这些指标在1型 DM 患者有较高的检出率,有时甚至在1型 DM 发病前数年即可检出。对于这些免疫学指标与 GDM之间的关系目前也有类似 研 究。早期关于GDM 患者ICA的检出率为38%。近年研究表明,用较敏感和更特异的方法检测阳性率较低,有研究发现 GDM 者ICA的阳性率为2.9%(4/139),然而尽管其滴定度低(<20U),ICA 对1型DM的阳性预测值可达75%,其敏感性为50%,特异性达99%。美国的一项187例以往 GDM 的患者中只发现3例为ICA 阳性,这3例患者,空腹血糖较高,或是IGT或是胰岛素第一时相反应下降。多数研究都表明GDM中ICA阳性的发生较低,这同样支持GDM 者将来发展为2型DM而非1型 DM 的观点。但是若ICA 阳性,则需引起重视,因为这些人多数在产后不久发展为1型 DM。总之ICA作为 GDM 将来发展为2型 DM或1型DM 的一个预测指标还需要更多的临床研究,才能确定其真正价值[2,3]。

      ICA、IAA 及 GADA 的低检出率表明 GDM 的病因与胰岛β细胞的自身免疫损伤作为其病因的可能性不大,但是具有 GDM 病史的妇女,一旦自身抗体检测为阳性,如果将来发生1型 DM,则发生的时间较没有 GDM 病史的妇女较短,而用胰岛素治疗的妇女在产后若发展为1型 DM,则很快会出现1型 DM 的症状和体征。

      二、胰岛素的分泌异常与 GDM 的发生

      随着孕龄的增加,孕妇体内空腹胰岛素的水平逐渐升高,晚孕时可达非孕时的2倍。GDM患者空腹胰岛素水平与正常妊娠者相近或略高。较高者多见于肥胖的 GDM患者。

      空腹前胰岛素(也称胰岛素原proinsulin)或前胰岛素的合成物在正常妊娠及 GDM者中也同样升高,妊娠前半期若前胰岛素原明显升高,则孕晚期会出现糖耐量损害,而且这些妇女在孕晚期可能需用胰岛素治疗才能以把血糖控制在正常水平。另外,非 GDM者产后血清前胰岛素水平恢复正常,而 GDM 者并非如此,GDM的一个典型表现是血中前胰岛素浓度升高以及前胰岛素与胰岛素的比值升高,而且产后不恢复正常,这是将来发展为1型 DM的一个重要预测因素,可能与β细胞

功能异常有关。有研究表明GDM产后糖耐量即使正常,前胰岛素与胰岛素的比值在产后3~4年仍维持在较高水平。但由于 这 一 比 值 与 OGTT 预后无相关性,因而这一比值升高者发生1型 DM或IGT的危险性是否增大仍有争议。

      有研究表明[4],胰岛细胞淀粉样胰肽(islet amyloid pancreatic polypeptide,IAPP或 amylin)可能具有调节胰岛细胞合成或分泌胰岛素的作用。因为孕期IAPP 的分泌明显升高,因而其对前胰岛素及胰岛素的分泌的影响不能排除。另外,正常妊娠及GDM妊娠妇女孕期都有IAPP的过度分泌,产后均回复正常,因此,单纯用IAPP分泌的异常,不能解释 GDM 的发生及其病情的轻重。

      三、糖负荷后胰岛素的分泌

     无论是正常妊娠还是 GDM,胰岛素的分泌量都是随孕龄的增加而增加的,但是GDM者增加量较糖耐量正常者(normal glucose tolerancetest,NGT)者要少,静脉注射葡萄糖耐量试验(intravenous glucose tolerance test,IVGTT)时胰岛素的反应性在孕前和孕后均增加。无论 GDM 还是正常妊娠,其孕前的胰岛素第一时相反应是相同的,但妊娠后NGT的第一时相胰岛素反应性明显高于GDM孕妇,但GDM 者的胰岛素反应性并不超过产后的水平;而 NGT及GDM者第 二 时相胰岛素反应相似。因而GDM妇女IVGTT后多有第一时相胰岛素反应受损。这也反映 GDM者 OGTT时胰岛素峰后移,NGT 与 GDM 孕妇每单位的血糖刺激胰岛素的反应分别增加90%和40%,前者明显高于后者。进食富含蛋白质的食物或静脉用氨基酸时,GDM 及NGT者的胰岛素反应性均增高,只是 NGT 更明显。因此,孕期胰岛素分泌代偿功能的下降可能是 GDM 发病的一个原因[5]。由于多数 GDM 将来发展为2型 DM,因而目前的研究仍多集中于以下方面,如孕期β-细胞功能变化情况或孕期有无β-细胞功能异常等。胰岛素分泌和胰岛素敏感性一般呈负相关性,但也有研究认为呈正相关,正常人血糖波动范围较大,与胰岛素的协调分泌有关。有研究认为 GDM 病史者其β-细胞功能有一定损伤。葡萄糖激酶(glucokinase)是一种只在胰岛β-细胞和肝细胞表达的激酶,是β-细胞及肝细胞中的葡萄糖“感应器”和信号产器其基因突变位于7号染色体,这一突变使得β-细胞分泌功能缺陷引起早发2型DM,有作者研究了40例 GDM患者发现有2例(5%)患者有这种基因突变存在,但大样本的研究没有发现这一基因突变与 GDM 有何联系。

      正常妊娠和 GDM 妊娠时,机体为适应胰岛素需求的增加,胰岛细胞发生结构和功能的变化,如胰岛细胞的显著增生及肥大,细胞之间的缝隙连结也显著增加,葡萄糖氧化及cAMP代谢也增加,胰岛素分泌增加伴随孕期激素的增加而增加,也提示孕期β-细胞的功能受孕期各种激的影响。

     大鼠的胰岛在体外培养时加入孕激素或雌激素或鼠胎盘泌乳素(PRL)或同时加入这些激素,可发现大鼠 PRL 处理后胰岛分泌胰岛素增加3倍,而用雌激素则只有少量的增加。而用孕激素处理后没有发现对胰岛素分泌的改变,但三天之后可使胰岛素分泌减少,孕激素是孕晚期增加较多的一种激素,因而孕激素似乎是具有抵消 PRL 刺激胰岛素分泌的功用,但这种情况在人类尚未得到证实。

     四、胰岛素敏感性与 GDM 的发生

     尽管孕期是处于胰岛素抵抗状态,胰岛素分泌增加,但无论是正常还是GDM孕妇,其糖耐量均下降,Calalano等研究了10例GDM和6例正常对照者,研究对象行IVGTT检查,并在孕前、孕早期及孕晚期行正常血糖钳夹技术,两组的胰岛素敏感性均下降了50%~60%,但孕晚期 GDM 者胰岛素刺激后葡萄糖进入量减少,肝脏对胰岛素的敏感性也下降。由于没有非孕期妇女作对照,因而妊娠期胰岛素下降的程度 尚 不 得而知。另有学者研究了7 例GDM和5例非GDM孕妇,产前及产后的 胰岛素敏感性情况,发现只有GDM 妇女在孕期有胰岛素敏感性的明显下降,而对照组只是稍有下降。由于GDM孕妇在孕期及产后表现出对葡萄糖有相似的反应性,因而可以认为GDM的OGTT异常可能是因为两种因素作用的结果,即胰岛素敏感性下降和胰岛素代偿分泌功能下 降。采用示踪同位素的研究方法,发现GDM和无GDM者葡萄糖及氨 基酸的利用情况无明显差别,但在GDM病人中胰岛素浓度比正常者高3~5倍,提示GDM 者葡萄糖和蛋白代谢中也有胰岛素抵抗存在。由于GDM 病史者是发生2型 DM 的高危因素,因而 GDM 患者的胰岛素抵抗可能会延续到产后,只不过是孕期胰岛素抵抗更严重一些罢了,葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能受损是其将来发展为2型DM的危险因素。

       妊娠期胰岛素抵抗与妊娠期其它并发症的发生也有密切关系,研究较多的是妊娠期胰岛素抵抗与妊娠期高血压疾病的关系[6]。由于 GDM与妊娠期高血压疾病在病因及高危因素方面有许多共同之处,因而胰岛素抵抗与妊娠期高血压疾病之间的真正因果关系仍需进一步研究。

      五、胰岛素受体异常与 GDM 的发生

     胰岛素抵抗的细胞作用机制目前仍不清楚,不同细胞的胰岛素受体结合情况的研究中,多数提示正常和GDM 妊娠无明显胰岛素受体缺陷。这些研究多集中在胰岛素作用 的重要靶组织如脂肪、肝脏及肌肉组织。有报道从NGT妇女身上取出的脂肪细胞其胰岛素受体的结合升高,但也有相反的报道。尽管脂肪细胞的胰岛素受体结合无明显改变,但孕妇脂肪细胞的基底脂质膜较厚,由于脂质双层中葡萄糖的流量在两组中无明显差别,因而在晚孕时不大可能由于脂肪细胞促使胰岛素抵抗的形成。有研究将妊娠妇女与非孕妇女按胰岛素抵抗配对比较,发现孕妇高亲和性的胰岛素受体水平较低,而胰岛素受体激酶活性在妊娠妇女中无改变。孕妇的脂肪细胞对葡萄糖转运的胰岛素敏感性较非孕妇下 降 3倍。大鼠脂肪细胞的胰岛素结合正常,而葡萄糖转运也下降,该研究还在处女鼠脂肪细胞原代培养的培养液中加入妊娠激素,发现雌激素增加胰岛素的结合而孕激素和可的松则减少胰岛素结合及葡萄糖转 运。PRL及 HPL也减少葡萄糖的转运。该结果表明雌激素增加胰岛素结合,但这一作用被孕激素及皮质醇的作用抵消。孕期胰岛素作用的 受体后缺陷可能是由于孕激素、PRL、HPL及皮质醇增加的结果。

      六、游离脂肪酸与 GDM 的发生

     有人认为游离脂肪酸在孕期胰岛素抵抗中也起一定作用[7],因而,游离脂肪酸的氧化在正常妊娠妇女的脂肪组织是下降的,非孕兔中血浆游离脂肪酸的急性升高与观察到的晚孕时胰岛素抵抗有相似性。用烟酸使血浆游离脂肪酸水平下降,可以显著改善其胰岛素敏感性。另 外,从早孕到晚孕血中 TNF-α的水平大约上升40%,而同时母亲脂肪堆积也在此期,TNF-α水平升高是因为脂肪组织中TNF-α的分泌增加,但这 种升高又间接地降低组织的胰岛素敏感性。TNF-α对胰岛素敏感性的影响也增加了孕激素及皮质激素的作用,后者对胰岛素敏感性的影响在大鼠与人类中均得到了证实。

参考文献

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