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1、温故知新｜妊娠期高血压疾病患者血小板活化和聚集功能变化的研究
研究显示血管紧张素转换酶 (angiotensin converting enzyme,ACE)基因多态性与妊娠高血压疾病(简称妊高征)有关,且可能影响到胎儿[1-3];而妊高征引起的胎儿窘迫和/或出生时窒息可致新生儿缺氧缺血性损伤 (hypoxic-ischemic damage,HID)。研究旨在探讨妊高征孕母子代 ACE基因多态性的表达特征,评价其在新生儿HID发生中的临床意义。
一、资料与方法
1.研究对象及分组:(1)实验组:2001年1月至2004年3月在我院产科住院的 56例妊高征孕妇分娩的新生儿63例(双胎3例、三胎2例),男37例,女26例,胎龄(34.08±2.48)周,出生体重(1854.02±704.46)g,于生后 10min~7h转入我科诊治。(2)对照组:孕母无妊高征病史、同期在我科住院的新生儿 47例,男25例,女22例,胎龄(37.96±1.91)周,出生体重(3063.19±504.60)g。
2.妊高征诊断:参照乐杰主编的《妇产科学》第5版所定标准,既往均无高血压、心脏病、肾病、糖尿病、甲状腺功能亢进等病史,产后随访3个月以上未发现异常。
3.血液标本提取:于生后24h内取静脉血行相关项目检测。
4.ACE基因多态性检测:(1)DNA 提取:新鲜全血2ml,收集白细胞使核膜破裂,核酸分离,提取DNA。(2)PCR扩增引物序列:上游引物5′-CTGGAGACCACTC-CCATCCCTT-3′;下游引物5′-GATGTGGCCATCACAT-TCGT-3′,由中国医学科学院基础医学研究所合成并纯化。(3)ACE基因 PCR扩增:以美国 PE公司 4800PCR扩增仪处理,紫外线灯下判断结果并拍照。
5.ACE基因多态性检测结果判断:人 ACE基因位于染色体17q23,根据其第16内含子是否有Alu重复序列的缺失(deletion,D)或插入(insertion,I)进 行分析,分为插入/插入纯合子型(I/I)、缺失/缺失纯合子型(D/D)、插入/缺 失杂合子型(I/D)。
6.血管紧张素Ⅱ(angiotensin,AngⅡ)检测:采用放射免疫方法。
7.统计学处理:以 SPSS11.0软件进行数据处理,采用χ2 检验、单因素方差分析。
二、结果
1.HID发生情况:实验组与对照组HID发生率分别为47.62%(31/63)与 25.53%(12/47),两组比较差异有统计学意义(χ2=5.564,P<0.05)。
2.妊高征孕母分娩的新生儿ACE基因多态性及等位基因频率:实验组63例新生儿 ACE基因多态性表达特点及等位基因频率与对照组比较见表1。
3.不同病变程度妊高征孕母分娩的新生儿ACE基因多态性及ACE等位基因频率:按妊高征不同病变程度分组,轻、中、重度妊高征孕母分娩的63例 新生儿 ACE基因多态性及 ACE等位基因频率比较见表2。
4. 妊高征孕母分娩的新生儿不同ACE基因型者血浆AngⅡ水平:实验组63例新生儿中58例检测血浆AngⅡ,按不同ACE基因型分组比较血浆 AngⅡ水平。见表3。
三、讨论
ACE是肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensin system,RAS)的关键酶,主要作用是将 AngⅠ转换成AngⅡ,后者具有强烈收缩血管和灭活舒 血管物质-缓激肽的活性。已有资料证实新生儿HID与血浆 AngⅡ水平改变有关[4],表明 ACE通过RAS参与血管生理调节并在 HID中起重要作用。机体ACE水平受遗传控制,ACE基因多态性与血浆和细胞内ACE水平相关[5]。位于ACE基因第16内含子的一段Alu序列的插 入/缺失多态性直接影响了 ACE基因的转录速率。当ACE基因第16内含子中有 Alu序列重复插入时,ACE基因转录速率减慢,使ACE 表达减少而降低RAS的活力;而D等位基因缺乏该序列,导致限制性因素消失,血ACE浓度升高,AngⅠ转变为 AngⅡ的量增加,使RAS活力增强。由此可推论,ACE基因的多态性可导致血管功能改变从而参与新生儿 HID的发病过程。
不同种族、不同地区人群中ACE基因多态性的分布趋势不同,我国汉族正常人群中以I/I型频率最多,D/D型最少,并以I等位基因为主[6]。但众多妊高征病因研究已证实,D/D型基因或D等位基因在妊高征孕妇中占绝对优势,因而认为 ACE基因缺失多态性与血清 ACE水平及妊高征发病有关[5,7]。本研究中妊高征孕母分娩的新生儿HID发生率明显高于对照组,同时ACE基因 D/D型在实验组占33.34%,在对照组占17.03%,而I/I 型在实验组占31.75%,在对照组占55.32%,两者比较差异有统计学意义;实验组D等位基因频率 50.80%,明显高于对照组(30.86%)。此结果提示,在遗传规律作用下,以 D/D基因型占优势的妊高征孕母分娩的新生儿,ACE基因表达以D/D基因型多见,也以D等位基因占优势,而此基因多态性决定了该类新生儿更易于发生HID或影响 HID的病变过程;本研究结果还显示这种易于发生HID的倾向性与妊高征病变程度无关。
ACE活性由 ACE基因型决定,血浆ACE含量高低依次为D/D型、I/D型、I/I型,D/D型者 ACE水平较I/I型者5倍[8]。本研究中3种不同 ACE基因型血浆 AngⅡ水平有显著差异,D/D型最高,I/I型最低,D/D型与其他两种基因型比较差异均有统计学意义,而I/D型与I/I型之间无显著差异。提示妊高征孕母分娩的新生儿易于发生HID是通过其具有的 ACE基因多态性影响 AngⅡ的生成,并由后者影响血管功能而起作用。
由本研究结果可推测,在HID复杂的发病机制中,ACE基因缺失多态性可能是其遗传分子生物学基础之一,正确认识、预测此状态对预防妊高征孕母 分娩的新生儿发生HID或改善其预后具有积极的意义。
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