美国康奈尔大学Phillip J.Milner Science丨使用MOF将氟化气体作为固体试剂处理

2024-10-26 14:58 重庆

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▲ 第一作者：Kaitlyn T. Keasler

通讯作者：Phillip J. Milner

通讯单位：美国康奈尔大学

DOI：10.1126/science.adg8835

研究背景

由于氟可以提高有机分子的生物利用率和新陈代谢稳定性，因此氟在药品和农用化学品中是一种越来越常见的取代基。含氟气体是后期安装含氟基团的直观构件，但由于需要使用专业设备，因此通常被忽视。

研究问题

本研究报告了一种利用金属有机框架（MOF）将含氟气体作为台式稳定（benchtop-stable）固体试剂进行处理的一般策略。气体-MOF 试剂以克级规模制备，用于促进氟乙烯基化(fluorovinylation)和氟烷基化(fluoroalkylation)反应。将气体-MOF 试剂封装在蜡中可实现在台面上的稳定储存，并在超声处理时可控地释放到溶液中，这是比直接处理气体更安全的替代方法。此外，本研究的方法还能利用这些气体进行高通量反应开发。

图1|使用 MOF 输送氟化气体

要点：

1.与非氟化类似物相比，氟化有机分子具有更好的代谢稳定性和膜渗透性，因此占活性药物成分的 20% 至 30%，占农用化学品的 40% 以上（图 1A）。此外，¹⁸F 标记的化合物还是正电子发射断层扫描的主要放射性示踪剂。尽管氟在许多领域都非常重要，但在后期选择性地将氟烷基和氟乙烯基引入类药物分子仍是有机合成的前沿领域。简单的氟化商品化学品，如偏氟乙烯（VDF）、三氟丙烯（TFP）、六氟丙烯（HFP）和三氟甲基碘（TFMI），是安装氟烷基和氟乙烯基的廉价潜在构件（图 1B）。例如，VDF 和 TFP 为合成含氟烯烃提供了切入点，而含氟烯烃是药物化学中羰基的重要生物培养基。因此，VDF 有可能大大简化 5-（2,2-二氟乙烯基）-2′-脱氧尿苷等复杂含氟分子的合成（图 1C）。

2.然而，由于这些试剂在室温（RT）和压力下是气体，因此仍未得到充分利用。使用气态试剂需要专门的设备进行安全处理。氟化气体通常还具有毒性、易燃性、臭氧损耗性和/或其他环境破坏性，这使其在高通量反应发现中的应用面临挑战。因此，安全使用含氟气体的一般策略将极大地促进与药物化学、农业、生物医学成像等相关的含氟分子的合成。

3.在有机合成中使用气态试剂通常需要直接处理气体（例如，从气瓶中注入气球；图 1D 左），或者在原位或异位从稳定的分子前体中生成气体（图 1D 中）。这两种方法都有很大的局限性。前者简单，但产量低，缺乏化学计量控制，而且会产生大量气体废物，而有毒和破坏环境的气体会加剧这一问题。后一种方法虽然可以进行高通量筛选，但需要为每种气体设计新的输送策略，而且会产生可溶性副产品，必须与所需产品分离。本研究假设，氟化气体在多孔固体中的可逆吸附应能使它们作为可回收的固体试剂得到方便处理，从而克服上述限制，促进复杂分子氟化方法的开发（图 1D 右）。

图2|开放金属位点材料中的氟化气体吸附

要点：

1.在任何情况下，VDF 吸附都是完全可逆的。等温线数据用于确定在 30℃ 和 1 bar VDF 条件下的重量 VDF 储存能力（图 2A）。在测试的材料中，Mg₂(dobdc)（7.95 mmol/g，34 wt %）和 Cu₃(btc)₂（7.64 mmol/g，33 wt %）具有最高的 VDF 重量储存能力，这是由于它们具有高密度的开放金属位点和低分子量所预期的。除储存能力外，吸附焓（-ΔH_ads）对于控制氟化气体在原地或环境条件下的释放程度也至关重要。

2.为了计算 -ΔH_ads 值，本研究对所有吸附等温线都使用双位朗缪尔模型进行拟合。利用克劳修斯-克拉皮隆方程，我们确定了每种材料的 -ΔH_ads 值与 VDF 负载的函数关系；图 2A（横轴）中包含了负载为 1 mmol/g 时的 -ΔH_ads 值，以供比较。一般来说，具有高路易斯酸性 Mg₂⁺、Ni²⁺ 或 Na⁺ 位点的材料--即 M₂(dobdc)（M 为 Mg 或 Ni）、M₂(m-dobdc)（M 为 Mg 或 Ni）和沸石 Y--对 VDF 的吸附力最强（38 至 41 kJ/mol）。这可能部分归因于硬氟原子与硬金属中心的软硬酸碱匹配。

3.由于 Mg₂(dobdc)、Ni₂(dobdc)和 Ni₂(m-dobdc)具有较高的 VDF 重量储存能力和较强的结合力，因此本研究还评估了它们吸附含氟气体 TFP、HFP 和 TFMI 的能力（图 2B）。由于 Mg₂(dobdc)的分子量较低，因此在 1 bar和 30°C 温度条件下，它对每种气体的吸附容量都比Ni₂(dobdc)和Ni₂(m-dobdc)高。此外，Mg₂(dobdc) 中 TFP 和 TFMI 的 -ΔH_ads 值要比 Ni 基框架中的相应值大，而这三种框架中 HFP 的结合强度相当。总之，吸附数据表明，Mg₂(dobdc)是一种理想的氟化气体储存框架，因为它具有很高的重力容量，并且与多种合成气体有很强的相互作用。作为一种实用的气体存储介质，Mg₂(dobdc)在 RT 条件下放置一周后仍能保持其结晶性和孔隙度，并且在 120℃ 的空气中保持稳定 24 小时，这进一步证明了它的优越性。为了证明 Mg₂(dobdc)的商业化潜力，本研究开发了一种新的高浓度水溶液合成法，一次可制备大于 100 克的材料。

4.本研究利用一系列实验和计算技术探究了 Mg₂(dobdc)和 VDF（作为一种代表性氟化气体）之间相互作用的性质（图 2C 和 D）。对 VDF-Mg₂(dobdc)进行了魔角旋转（MAS）¹⁹F 固态核磁共振（NMR）测量（图 2C）。与溶解在四氢呋喃（THF）中的 VDF（-82.09 ppm）相比，与 VDF-Mg₂(dobdc)[-87.34ppm]相对应的共振发生了上移和增宽（图 2C）。在 MOF 中结合的 VDF 所观察到的更大屏蔽是由于芳香族连接体的 π 电子密度较近，而信号变宽则是由于固定化的原因。

图3| VDF 和 HFP 的输送和合成转化

要点：

1.在这些结果的基础上，本研究关注了气体-Mg₂(dobdc)试剂是否可用于在合成相关条件下输送含氟气体。将活化的 Mg₂(dobdc)加入 VDF，然后将生成的气体-MOF 试剂装入一个定制的无空气固体添加漏斗中，使其能够受控地输送到溶液中（图 3A）。¹⁹F NMR 分析证实，这种方法有助于在 10 分钟内将 VDF 快速释放到不同极性的溶剂中（图 3A）。为了进一步控制气体释放到溶液中的动力学，本研究将 VDF-Mg₂(dobdc) 装入气密蜡囊中。将封装的 VDF-Mg₂(dobdc)悬浮在 N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，一小时后在溶液中检测不到 VDF。这一结果表明，蜡囊对 VDF 没有渗透性，是一种防漏封装策略。只需对反应混合物进行简单的超声处理，胶囊就会破裂并流出 VDF-Mg₂(dobdc)，从而引发 VDF 完全排入溶液中。这些实用的一次性试剂能够对涉及气体的反应进行高通量筛选，同时防止直接接触气体，避免了对复杂设备的需求。

2.为了探索气体-MOF 试剂在合成化学中的用途，本研究设想将 VDF 与易于处理的（杂）芳基亲核物进行脱氟偶联，生成 α-氟苯乙烯，这是一种理想但尚未实现的转化。由于其拓扑、电子和立体相似性，单氟烯已被广泛用作药物和拟肽设计中的酰胺类生物异构体。通过炔烃或烯烃官能化途径获得末端 α-氟烯烃的传统合成路线存在一些主要缺点，如多步起始材料合成、反应条件苛刻或危险、区域选择性差和/或范围有限。同时，之前报道的金属催化交叉偶联制备 α-氟苯乙烯的路线需要对空气敏感的起始材料和/或处理气态 VDF 的专用设备。为了设计一种更简化的方案，本研究使用 VDF-Mg₂(dobdc)与（杂）芳基硼酸进行无碱、脱氟的铃木-宫浦偶联（图 3B），这是获得 α-氟苯乙烯的直接途径。无需处理气态试剂，只需在 RT 条件下使用三氟乙酸钯[Pd(TFA)₂]作为催化剂，将 4-联苯硼酸和 VDF-Mg₂(dobdc)结合在一起、 4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶（dtbbpy）为配体，DMF 为溶剂，在 RT 条件下得到 α-氟苯乙烯产物，收率为 23%。虽然涉及反应性气体的反应通常通量较低，但使用 VDF-Mg₂(dobdc)可以并行设置多个反应，从而简化优化过程。

图4|气体-MOF 输送的通用性

要点：

1.本研究用 VDF-Mg₂(dobdc)制备了 2,2-二氟乙烯基氯化锌-N,N,N′,N′-四甲基二胺（VDF-ZnCl-TMEDA），它可以在 Pd 催化下与（杂）芳基卤化物发生 Negishi 偶联反应，生成 β,β-二氟苯乙烯（图 4A）。

2.本研究试图利用 Mg₂(dobdc)来输送其他含氟气体，即三氟甲基烯和三氟甲基醚，从而进一步探索本研究输送策略的通用性。与氟烯烃类似，三氟甲基化烯烃也被用作药物化学中的酰胺模拟物。传统上，β-三氟甲基苯乙烯是通过过渡金属催化 β-卤代苯乙烯的三氟甲基化反应生成的（65）；然而，由于缺乏可用的 β-卤代苯乙烯底物，反应范围受到严重限制。之前报道的 Pd 催化的三氟甲基丙烷与芳基卤化物的赫克反应存在反应时间长、依赖于专用设备（如高压反应釜）、需要原位生成三氟甲基丙烷和/或反应范围有限等问题。在这些先例的基础上，本研究使用 TFP-Mg₂(dobdc)试剂提供 TFP，与电子多样性的（杂）芳基溴进行赫克偶联反应，从而获得范围广泛的 β-三氟甲基苯乙烯（图 4B）。本研究以醋酸钯[Pd(OAc)₂]为催化剂，碳酸钾（K₂CO₃）为碱，DMF 为溶剂，在标准 Heck 偶联条件下研究了钯催化 4-溴联苯与三氟甲基苯乙烯的反应，该反应以 17% 的收率得到了 β-三氟甲基苯乙烯产物。在对各种钯催化剂进行研究的过程中，本研究发现使用 DPPF 钯 G3可获得有用的合成产率。虽然电子中性和电子缺失的芳基溴在这些条件下可以高效反应，但电子丰富的衍生物却表现出反应迟缓。使用 TFP-Mg₂(dobdc)的简便性使我们能够快速调查不同的钯催化剂，并发现使用 XantPhos 钯 G3与四丁基溴化铵 (TBAB) 作为相转移催化剂，可以提高这些具有挑战性的底物的产率。

3.在优化的条件下，本研究将反应范围扩大到一系列带有各种官能团的（杂）芳基溴化物，从而以良好的收率得到了 β-三氟甲基苯乙烯产物（图 4B）。与 VDF-Mg₂(dobdc)类似，其他气体-MOF 试剂在使用前也可在蜡囊中放置 24 小时。从蜡囊中释放 TFP-Mg₂(doubdc)，可以获得产率极高的β-三氟甲基苯乙烯。

结语

总之，本研究已经证明，气体- Mg₂(dobdc)试剂可以作为自由流动的固体处理，并在合成相关条件下用于简化一系列氟乙烯基化和三氟甲基化反应。散装气体- Mg₂(dobdc)固体可以长期（低温）储存，以便在不同的日期用于多个反应。而将气体- Mg₂(dobdc)嵌入蜡囊中，则可生产出更安全、无限期稳定的试剂。由于气体-MOF 粉末随着时间的推移容易缓慢流失气体，因此在使用前应该在现场生成。作为一种更安全的选择，本研究预计蜡封气体-MOF 试剂将被对使用含氟气态试剂进行反应开发感兴趣的合成化学家更广泛地采用。虽然本研究在这项工作中重点关注的是含氟气体，但原则上这种策略可以推广到有机合成化学家和药物化学家感兴趣的其他气体试剂的实际输送。本研究希望这些稳定的气体-MOF 试剂能简化无数转化过程的优化工作。

· END ·

编辑 | 黄骏杰

审核 | 王璟

宣传 | 黄钰焜

来源丨科研共进社

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