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▲第一作者：Donghyeon Kim，Jaehyun You
通讯作者：Yoonsu Park
通讯单位：韩国科学技术院
DOI：10.1126/science.adq6245（点击文末「阅读原文」，直达链接）
Science编辑Jake S. Yeston评语：
化学家们最近引入了一系列编辑方法，从分子框架中切除单个原子，并在某些情况下用其他功能基团替换它们。Kim等人通过氧对氮的交换进一步推进了这一趋势，具体来说，是将呋喃环中的氧原子替换为伯胺中的氮原子，从而生成吡咯。这种方法依赖于光氧化还原催化来氧化呋喃，使其更容易受到胺的加成，并且适用于多种与药物相关的分子骨架。
芳香环中杂原子的种类会影响该杂环化合物的化学性质。然而，系统评估单个原子的影响在合成上面临挑战，主要是由于原子交换过程中的热力学不匹配。本文提出了一种光催化策略，通过将呋喃中的氧原子与氮基团交换，直接将呋喃转化为吡咯类似物，这是通过一次分子间反应实现的。该方法与各种呋喃衍生物和药物开发中常用的氮亲核试剂具有高度兼容性，并且在后期官能化过程中，将复杂的天然呋喃中转化成了常规方法难以获得的吡咯。机理分析表明，通过单电子转移引发的极性反转在室温下启动了氧化还原中性的原子交换过程。1.呋喃是许多次级代谢物中的关键支架，其合成衍生物作为潜在治疗剂在医药应用中具有重要作用。为了提高活性，人们已经开发了广泛的后功能化方法，用于在现有的呋喃基团的外围C-H键上引入多个官能团。然而，尽管评估杂原子效应的功能重要性，但直接评估的简单协议仍然难以捉摸。在这种情况下，图1A中描述的理想化单原子交换呋喃将允许直接获得多样化的杂芳香族类似物，这些类似物是高级合成中间体或天然产物。正式地将氧原子转换为其他原子提供了结构同源物而不影响环的大小，这种从杂环到杂环的转换将允许快速构建功能性分子库，从而使得能够使用以前无法获得的化合物进行SAR分析。2.本文报告了一种光催化转化，如图1B所示，它可以直接将呋喃转化为吡咯，在一个反应中完成。尽管呋喃和吡咯类似物在结构上相似，但它们表现出明显不同的功能特性：用氮替代氧已被证明能在血红素生物合成酶中诱导更强的结合，并显著增强抗菌活性。而传统的合成策略需要多步骤、计量的氧化、还原和缩合序列，涉及强氧化剂和还原剂，本文基于自由基光化学的方法能够在室温下一次性交换呋喃氧与氮基团。该反应成功应用于广泛的呋喃和氮源，包括有机胺和含有在药物开发过程中常用的多功能基团的氨替代品。光子能量消除了对计量数量高能试剂的需求，水是唯一的副产品。本文展示了对各种天然产物进行后期官能化的应用，成功制备了基于呋喃的高复杂性化合物的吡咯类似物。结合实验和理论机制研究揭示了在这些异常温和条件下的反应性起源。1.极端反应条件下的经典反应模式启发了最初的反应设计。在450℃的氨气流中，通过使用活性氧化铝对呋喃进行热解时首次观察到呋喃直接转化为吡咯的现象，如图2A所示。使用多孔沸石材料进一步提高了反应性，其中提出了高温下Lewis酸激活呋喃是驱动不利耦合的关键。另一种光解转化方法是在紫外线（UV）照射下使用汞蒸气灯：从呋喃和正丙胺的混合物中观察到N-烷基吡咯的形成，尽管产率仅为1%到3%，且提出了光诱导的呋喃收缩作为反应中间体。在相关研究中，可以从呋喃或吡咯直接制备羰基取代的吡咯。尽管只有当呋喃和胺基团在一个单一化合物内接近时，才能在酸性介质中实现分子内吡咯缩合，但要启动π-亲核性呋喃和N-亲核性胺之间的分子间耦合，需要高热能或UV能量输入来克服热力学不匹配。2.本文假设自由基化学可以解决基本的电子障碍并促进催化转化。图2B中显示的关键假设是，通过在光氧化还原催化下采用极性反转策略来诱导分子间亲核-亲核耦合。具体来说，反应是通过激发态的氧化性催化剂[PC*]对芳香呋喃进行单电子氧化来启动的。被氧化的呋喃阳离子A变得电子不足，而反转的极性促进了胺对A的亲核加成，这可能无需过多的能量输入就能顺利形成加合物B。本文假设B的放能且不可逆的开环会通过C–O键断裂发生，类似于从活化的、阳离子吡啶盐合成吡啶化合物时常见的机制。随后从还原的[PC−]转移电子和质子转移产生了单线态的开环中间体C，该中间体可以通过Paal-Knorr型缩合构建吡咯。尽管看似直接，但不受控制的双电子氧化会导致副产物E或G的形成，分别是呋喃和吡咯的双重氧化形式。据报道，不饱和的1,4-二羰基（例如E）由于氧化态的差异无法提供类似的吡咯。此外，应避免由富电子的D引起的产物抑制和F的水解。3.基于机理假设，本文使用3-苯基呋喃1作为模型底物和枯胺2作为氮源来检查催化活性（图2C）。经过广泛的筛选活动，本文发现在蓝光照射下室温条件下，基于吖啶的光催化剂PC1使1转化为其吡咯类似物3的转化率达到92%。未观察到图2B中所示的过度氧化或副产品，这意味着反应的高度选择性。通过添加B(C6F5)3观察到了反应产率的提高。二氯甲烷被鉴定为最有效的溶剂，基于铱的光催化剂PC2产生的所需产物产量较低。1.本文进行了一系列理论和实验研究以理解原子基团交换过程中的不寻常反应性。本文的主要问题包括（i）初始环解构步骤，（ii）氧到氮的交换路径，以及（iii）整体的速率决定步骤的基础原理。密度泛函理论（DFT）计算被用来检查图2B中提出的路径的能量学。反应能量轮廓在图3A中总结。第一步涉及PC1的光激发，产生了高度氧化的激发态PC1*。激发态可以通过呋喃或胺的还原猝灭，同时形成还原的PC1−。自由能计算显示，呋喃（I-1）的单电子氧化在热力学上比叔丁胺（I-2）有利4.9 kcal/mol，I-2是2的简化模型。在氧化时，1的极性反转，并且生成的呋喃自由基I-1可以在其C2或C5位置与叔丁胺作用。考虑了加合物II-1和II-2的区域异构体，计算预测II-1的稳定性更高，为8.9 kcal/mol，主要是由于苄基稳定效应。2.基于上述计算洞察，通过实验猝灭激发态来研究光引发过程。如图3B所示，通过时间相关单光子计数技术测量的PC1*的寿命，在增加1的浓度时显著被猝灭。相反，在相同条件下，2和3表现出更慢的猝灭速率，表明呋喃1是最有效的PC1*猝灭剂。循环伏安法实验进一步支持了呋喃1相对于烷基胺的热力学上有利的氧化，而3在比1更低的起始电位下发生不可逆氧化。猝灭速率与氧化电位之间的这种差异可能是由于PC1*与空间可接近的呋喃通过π-π相互作用有效结合，正如Nicewicz及其同事所提出的，以促进更快的电子转移。1.本文接下来评估了通用合成适用性。如图4A所示，首先将一系列烷基胺置于催化条件下。尽管目前阶段B(C6F5)3的作用尚不清楚，但在与呋喃1的反应中观察到速率加快，这表明其对速率决定性缩合步骤有影响。各种α-伯烷基胺，如苄胺衍生物（6至10），通常表现出优异的反应性。药学上相关的哌啶部分也适用于优化条件（11），而具有较长脂族链的胺（12至15）在良好产率下顺利经历了O-N转换。重要的是，13中的苯乙基部分在转换后可以容易地脱保护，生成游离的N–H吡咯14。多功能基团如酯（16）和缩醛（17）完全兼容。此外，含有额外杂环的烷基胺，例如噻吩、呋喃和游离吲哚，也易于应用标准条件（18至20）。2.进一步的扩展研究是直接使用氨或其合成子生成游离的N–H吡咯，如图4B所示。在四氢呋喃中直接使用氨水溶液没有显示出明显的转化率，而含有氨基甲酸酯和碳酸根阴离子的铵盐（51）分别以38%和52%的产率提供了所需的吡咯14。这些结果与之前报告的严苛的热解条件相比，表明在环境条件下催化转化呋喃为类似的游离吡咯具有显著优势。1.该方法的广泛兼容性促使我们测试其在后期功能化中的应用，结果如图5所示。本文旨在通过使用含有呋喃的复杂化合物（如天然产物和药物）来调查催化下的功能基团耐受性。地奥司明B（63）是从空气马铃薯中提取的一种天然代谢物，广泛的研究表明其具有抗肿瘤活性。应用本文的方案能够选择性地将其转化为类似的吡咯化合物64，产率为49%。即使在存在内酯、四氢呋喃和桥头碳基团的情况下，也没有观察到显著的副反应。64的分子结构通过单晶X射线衍射分析得到确认。咖啡醇乙酸酯65是一种从咖啡豆中提取的二萜类天然产物衍生物，因其抗癌活性而受到药物界的关注。应用本文的标准反应条件时，咖啡醇上的2,3-二取代呋喃部分成功转化为类似的吡咯66，产率为32%。与呋塞米（67），一种袢利尿药，也发现了类似的反应性。呋喃部分直接转化为其吡咯类似物68，在75%的产率下观察到，即使存在羧酸、磺酰胺和氯基团也是如此。这些案例研究展示了O-N原子交换在药物开发过程中的潜在用途，其中一个步骤的反应可以提供对吡咯类似物的访问，否则需要多步总合成。总之，本文开发了一种单步催化杂原子转变方案，该方案能够轻松地将呋喃化合物多样化为相应的吡咯。本文预计该技术将允许在从药物开发到材料科学等多个学科中探索原本无法进入的化学空间。https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq6245
编辑 | 欧阳嘉璇
审核 | 王 璟
宣传 | 谢蕴秋
来源丨科学百晓生
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