在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，竺晓凡教授/章婧嫽博士研究团队的最新研究成果，为儿童和青少年复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（R/R Ph+ ALL）治疗带来了革命性的突破。虽然目前儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率已近90%，但仍有15%~20%的患儿在治疗过程中出现复发或难治，长期存活机会极少，预后不良。靶向治疗、免疫治疗等新的疗法为R/R-ALL的治疗开启了新篇章。
由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡教授/章婧嫽博士及研究团队成员王俊霞科研护士、刘天峰医生、张小燕医生、张然然医生、阮敏医生、常丽贤医生、刘晓明医生、任媛媛医生、陈霞医生、张英驰研究员、陈玉梅医生、张丽医生、郭晔医生、刘芳医生、陈晓娟医生、邹尧医生、杨文钰医生共同参与的研究成果在本次ASH大会上发布，展示了奥雷巴替尼联合Lisaftoclax（APG-2575)治疗R/R Ph+ ALL的临床数据，这一数据不仅证明了该联合方案在提高总体反应率（ORR）方面的显著效果，还成功实现了可测量残留病灶（MRD）阴性率的提升，为儿童和青少年R/R Ph+ ALL患者带来了新的治疗希望。
值此学术盛会之际， CCMTV临床频道·血液频道将该研究团队的报告摘要进行整理，以飨读者。
2024·ASH 原文速递
奥雷巴替尼(HQP1351)联合Lisaftoclax(APG-2575)治疗儿童和青少年复发/难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(R/R Ph+ALL)的安全性和有效性研究：1期研究结果的首次发布
研究背景
在儿童和青少年中， R/R Ph+ ALL是一种罕见但极具挑战性的疾病。传统治疗方法对于这一患者群体的疗效有限，且副作用较大。奥雷巴替尼，作为一种新型第三代BCR::ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在治疗慢性髓系白血病慢性期（CP-CML）患者中显示出良好的耐受性和持久的抗白血病活性，无论患者是否携带T315I突变。Lisaftoclax，作为一种BCL-2抑制剂，在多种血液系统恶性肿瘤中显示出临床抗肿瘤效益。当前，对于儿童和青少年群体中的R/R Ph+ ALL患者，缺乏有效的治疗选择。基于此，该研究旨在评估奥雷巴替尼与Lisaftoclax联合治疗的安全性、有效性及药代动力学（PK）特性，以期为该类患者提供新的治疗方案。
研究方法
该研究是一项开放标签的1b期研究（NCT05495035），招募了对至少一种TKI耐药或不耐受的R/R Ph+ ALL患者，年龄小于18岁，如果患者存在T315I突变，则不考虑既往TKIs的使用情况。患者需要有适当的Karnofsky/Lansky表现状态评分和器官功能，排除了与Ph+ ALL无关的有症状的中枢神经系统疾病或明显出血（患者。奥雷巴替尼以40 mg成人等效剂量（AED）隔日口服，为期2周（第1-14天），随后与Lisaftoclax联合使用，Lisaftoclax剂量为200/400/600 mg（AED）每日口服（QD），从第13-42天（需要从第13-15天进行3天的剂量爬坡）。地塞米松从第15-42天，6 mg/m²/天口服。主要终点包括奥雷巴替尼单药/与Lisaftoclax联合使用的安全性评估、ORR、MRD阴性率和药代动力学特性。
研究结果
1)基线资料
从2022年9月至2024年6月，共有10名患者参与研究，中位年龄为13.0岁（11-15岁），6名为男性，中位体重为49.85 kg（35.9-86.0 kg）。在分子学特征方面，90%的参与者表达p190 BCR::ABL转录本，而10%的参与者表达p210转录本。值得注意的是，有3名患者基线时携带BCR::ABL突变，其中2名患者携带T315I突变，1名患者携带F317L（c.951C>A）突变，这些突变与对传统TKI治疗的耐药性有关。
2)疗效数据
在6名可评估形态学反应的患者中，奥雷巴替尼单药治疗结束时（EOM）的ORR率（完全缓解[CR]+CR伴血细胞计数不完全恢复[CRi]）为33.3%，部分缓解率为33.3%，无应答率为33.3%；奥雷巴替尼和Lisaftoclax联合治疗结束时（EOC）的ORR率为83.3%，无应答率为16.7%。在7名可评估的患者中，5名实现了MRD阴性，其中1名在EOM达到MRD阴性，4名在EOC达到MRD阴性。
3)安全性数据
在10名患者中，6名经历了3级或更高级别的血液学治疗相关不良事件，包括贫血（3/10）、中性粒细胞减少（7/10）和血小板减少（3/10）；1名患者因丙氨酸氨基转移酶升高至3级导致治疗中断，1名患者在第1天出现癫痫发作（退出研究）。此外，初步结果显示奥雷巴替尼和Lisaftoclax在儿童和青少年患者中的药代动力学特性与成人相似。多次给药后没有观察到显著的药物积累，且奥雷巴替尼和Lisaftoclax之间没有观察到药物相互作用，这为联合治疗方案的安全性提供了进一步的支持。
专家点评
竺晓凡 教授
中国医学科学院血液病医院
（中国医学科学院血液学研究所）
通过研究结果可以看到，奥雷巴替尼与Lisaftoclax的联合治疗在儿童和青少年R/R Ph+ ALL患者中显示出良好的安全性和有效性。该方案在没有强化化疗或免疫治疗的情况下，实现了令人鼓舞的CR率，为这一患者群体提供了新的治疗选择。研究目前处于剂量扩展阶段，期待未来更多的临床数据以进一步验证这一联合治疗方案的疗效和安全性。
小结
在TKI应用之前，Ph+ ALL患儿的预后较差，其治疗依赖于强化疗和异基因造血干细胞移植。随着TKI 的临床应用，Ph+ ALL 患儿的预后得到了显著改善，但是复发/难治病例的治疗仍然是严峻的临床挑战，因此优化这些患者的治疗至关重要。第三代TKI奥雷巴替尼与Lisaftoclax的联合治疗儿童和青少年R/R Ph+ ALL的研究结果证明了该方案的有效性和安全性，呈现出显著的治疗潜力，为R/R Ph+ ALL患者带来了新的治疗希望。
参考文献
1. Hunger SP, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(14): 1663-1669.
2. 李晓兰, 等.中国当代儿科杂志,2023,25(04):374-380.
3. Yamanaka J, et al. Pediatr Blood Cancer. 2024;71(12):e31319.
4.Jingliao Zhang, et al. 2024 ASH. Abstract: 1443.
致谢
衷心感谢专家们在ASH大会中的精彩分享，为血液病领域的学术交流与科研进步注入了强劲动力。在此，特别感谢中国医学科学院血液病医院王俊霞科研护士、刘天峰医生、张小燕医生、张然然医生、阮敏医生、常丽贤医生、刘晓明医生、任媛媛医生、陈霞医生、张英驰研究员、陈玉梅医生、张丽医生、郭晔医生、刘芳医生、陈晓娟医生、邹尧医生、杨文钰医生对该研究给予的大力支持和贡献。让我们共同期待未来血液病诊疗领域的蓬勃发展。
专家简介
竺晓凡 教授
中国医学科学院血液病医院
（中国医学科学院血液学研究所）
主任医师，博士研究生导师
儿童血液与肿瘤诊疗中心首席专家
国务院特殊津贴专家
天津市有突出贡献专家
国家卫生健康委儿童白血病专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会 候任主任委员
天津市医学会儿科分会血液学组组长
天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》等杂志编委
获国家自然科学二等奖、宋庆龄儿科医学奖、五洲女子科技奖、天津市自然科学一等奖等奖项
章婧嫽 博士
中国医学科学院血液病医院
（中国医学科学院血液学研究所）
儿童血液与肿瘤诊疗中心
教育经历：
(1) 2012-08 至 2017-07, 北京协和医学院, 内科学, 博士
(2) 2007-08 至 2012-07, 天津医科大学, 临床医学, 学士
工作经历：
(1) 2017-08 至今, 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）, 儿童血液与肿瘤诊疗中心，主治医师；
(2) 2018-10 至 2021-01, 美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital), 药理系，博士后；
学术任职：
国家儿童血液病、恶性肿瘤青年委员会 青年委员
中国抗癌协会 血液病转化医学专业委员会 专业委员
中国抗癌协会 血液肿瘤整合康复专业委员会 专业委员
科研与获奖：
儿童白血病及骨髓衰竭相关基础及临床转化研究。承担国家自然科学基金青年基金1项，面上项目1项。作为（共同）第一作者完成儿童急性淋巴细胞细胞白血病耐药机制及靶向治疗策略探索（Blood. 2018; Nat Cell Biol. 2022; Blood. 2024, Cancer Cell. 2024，Cancer Letters.2024），儿童再生障碍性贫血免疫机制阐释（J Autoimmun. 2023），遗传性铁粒幼细胞性贫血发病机制及基因编辑治疗探索（Nucleic Acids Res. 2017, Signal Transduct Target Ther. 2021），儿童幼年型粒单核细胞白血病机制研究（Cell Signal., 2018）等工作。研究成果获“2022年中国血液学十大进展” ，2024年入选“天津市第一批青年科技人才（第三层次）”。
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