2024年12月7日-10日，第66届美国血液学会(ASH)年会已于美国加州圣迭戈市隆重召开。ASH作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，吸引来自全球的血液病学专家，共享国际前沿的研究成果，展示并分享全球突破性临床数据，为血液学领域的持续发展提供强劲动力，指引学科发展方向，推动全球血液学研究与临床实践迈向新的高度。
再生障碍性贫血因其严重性和复杂性，一直是ASH会议关注的焦点之一。CCMTV临床频道有幸邀请到北京协和医院血液内科主任韩冰教授，为大家分享关于再生障碍性贫血疾病领域的最新治疗策略、临床实践及前沿进展。
Q1：您能否为我们介绍一下再生障碍性贫血（简称再障，AA）是一种怎样的疾病？其在临床上的发病率如何？
再生障碍性贫血是一种罕见的骨髓造血功能衰竭疾病，其全球发病率相对较低，年发病率约为0.74/10万，在中国，目前还没有特别确切的发病率统计数据。该病主要分为先天性再障和后天获得性再障两类，其中后天获得性再障更为常见。从发病机制上讲，后天获得性再障主要是由于免疫攻击导致的骨髓衰竭，同时也与造血微环境和造血干/祖细胞本身的异常相关。因此，通常患者表现为造血干细胞缺陷或者耗竭引起的全血细胞减少症，进而引发感染、出血或贫血等症状。
再生障碍性贫血可以发生在各个年龄段，但多发于青壮年和老年人，且男女发病率无明显差异。根据疾病的严重程度，再生障碍性贫血可以分为重型再障和非重型再障两类，其中重型再障又可细分为普通重型和极重型。由于重型再障具有高死亡率的特点，它已成为对人类健康构成严重威胁的一种重大疾病。
Q2：目前 AA 患者主要采用的治疗方法有哪些？还有哪些未被满足的临床需求？
再生障碍性贫血的治疗决策通常依据患者年龄、疾病严重程度、造血干细胞移植合并症等多种因素进行综合评估。在国际指南中，对于年龄小于40岁且有HLA相合同胞供者的重型再障患者，推荐首选造血干细胞移植作为治疗方式。而对于年龄大于40岁或无HLA相合同胞供者的患者，则推荐使用免疫抑制剂联合TPO受体激动剂进行治疗。常用的免疫抑制剂包括环孢素和ATG，而TPO受体激动剂则包括艾曲泊帕、罗普司亭（在国外已获批）以及海曲泊帕。在中国指南中，对于造血干细胞移植的年龄限制有所放宽，即50岁以下且符合造血干细胞移植条件的患者也可考虑造血干细胞移植作为一线治疗手段。对于免疫抑制剂治疗效果不佳的患者，则可在二线治疗中考虑造血干细胞移植或其他治疗方式。
对于出现影响生活质量症状的非重型再障患者，尤其是输血依赖的患者，推荐采用与重型再障相似的治疗方案。对于非输血依赖的非重型再障患者，也可使用免疫抑制剂如环孢素联合TPO受体激动剂进行治疗。
Q3：此次 ASH 大会上，您的团队发表了罗普司亭在小分子 TPO-RA 药物失效后的疗效研究，可否请您谈一谈罗普司亭在难治性 AA 中的治疗体会？
罗普司亭是一种具有长效特性的TPO受体激动剂。它创新性地作用于胞外结合位点，全面高效地激活下游信号通路，进一步促进巨核细胞的增殖和分化。此外，罗普司亭还能在造血干/祖细胞水平上发挥作用，同时有助于改善白细胞和血红蛋白的水平。
在本次的ASH会议上，我们团队公布了一项单中心的回顾性研究，旨在评估罗普司亭在治疗使用IST和多种TPO受体激动剂（包括已在我国获批上市的海曲泊帕、艾曲泊帕及阿伐曲泊帕等）均治疗失败的难治性再生障碍性贫血患者中的疗效。众所周知，尽管这些TPO受体激动剂已相继在我国上市并被广泛应用于治疗，但很多患者在接受上述治疗后，仍然面临难治或复发的情况。因此，我们设计了该研究，针对那些经过至少3个月两种以上口服小分子TPO受体激动剂治疗且仍无显著疗效的患者，我们采用了罗普司亭起始大剂量治疗方案，并进行了为期6个月的随访。
本研究共纳入了11名患者，给予罗普司亭 20μg/kg 每周 1 次。研究结果显示，罗普司亭治疗后，患者的缓解率高达72.7%，完全缓解率达54.5%。此外，罗普司亭的起效速度快，中位达缓解时间和达完全缓解时间分别为1个月和2.5个月。同时，在研究期间，未观察到导致停药或剂量减少的相关不良反应。
这项研究结果也进一步证实了，对于使用免疫抑制剂和多种TPO-RA治疗失败的难治性再生障碍性贫血患者，采用足剂量的罗普司亭（20μg/kg）治疗具有良好的疗效和安全性，且能快速产生治疗反应。
Q4：在本届 ASH 大会上，有哪些您特别关注的再障相关研究进展呢？能否请您简单地介绍一下？
本次ASH大会关于再生障碍性贫血的研究进展颇丰。经过数年的积累，一些备受国际关注的大规模、前瞻性、随机对照的多中心研究相继公布了其近期和远期疗效。例如，eltrombopag与安慰剂对照治疗重型再障的两年长期随访数据显示，在标准的IST基础上加上eltrombopag可以提高患者治疗两年以后的EFS和DFS，并且OS有提升的趋势。另外一个研究是herombopag联合标准IST治疗初治重型再障，与安慰剂对照组相比，6个月时CR显著高于对照组。此外，来自澳大利亚的学者公布了他们在标准的IST治疗基础上加上avatrombopag的研究结果，也观察到了较好的疗效。还有一项来自中国的研究，应用CD38单抗作为复发难治性再生障碍性贫血挽救性治疗方案，研究结果取得了50%的客观缓解率。另外一项应用JAK抑制剂卢可替尼的前瞻性研究仍在进行中，旨在探讨其治疗再障的血液学改善效果。在基础研究方面，一些研究阐明了再障的发病机制，为深入理解该疾病提供了重要依据。同时，还有一些post研究公布了小样本TPO-RA联合治疗或TPO-RA联合TPO的研究结果。这些研究表明，不同作用机制的TPO或TPO-RA联合治疗可能比单药治疗具有更优的疗效优势。
总体来看，本次ASH大会关于再障的研究进展涵盖了多个方面，为临床治疗和基础研究提供了新的思路和方法。
Q5：TPO-RA 药物被广泛应用于 SAA 治疗，您觉得长效 TPO-RA 罗普司亭在AA 临床治疗处于什么样的用药地位？
罗普司亭是全球首个上市的新一代拟肽类、长效血小板生成素受体激动剂。因其独特的作用机制、良好的疗效及安全性，使其在多个国家或地区获批，用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）、急性放射综合征（ARS）及 IST 反应不佳的 AA。目前，罗普司亭在多种血小板减少性疾病中，均积累了丰富的循证医学证据。例如，在化疗诱导的血小板减少症（CTIT）或合并血小板减少的MDS等疾病中，均观察到了其良好的疗效。
在日本和韩国，对于复发难治性再生障碍性贫血患者，无论是在二线还是一线治疗中，罗普司亭的疗效优势都逐渐得到了验证。在我国，由于罗普司亭上市时间相对较短，目前发表的文章主要围绕在我们团队在真实世界中的探索和研究。在《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》中，建议在标准的IST治疗基础上联用TPO-RA。基于国内外的相关文献，我们建议，对于艾曲泊帕或海曲泊帕联合IST治疗 SAA 无效患者，可以尝试TPO-RA之间的转换。在日本和韩国的研究报道中，艾曲泊帕治疗无效的患者转换为罗普司亭后，仍然有70%的有效率，且起效时间相对较快。因此，在今年更新的TPO-RA共识《罗普司亭临床合理应用专家共识》中，增加了关于转换治疗的推荐。罗普司亭不仅在再生障碍性贫血的初治患者中表现出应用潜力，在IST难治患者以及其他TPO-RA难治患者中同样展现出了较大的应用潜力。
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