Comparison of tucidinostat with CHOP-like versus CHOP-like in first-line treatment of peripheral T-cell lymphoma: a single-center real-world study
西达本胺联合CHOP样方案对比CHOP样方案一线治疗外周T细胞淋巴瘤：一项单中心真实世界研究
发表杂志：Annals of Hematology
发表时间：2024.10.25
DOI号：10.1007/s00277-024-06063-6
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是我国较为常见的一种非霍奇金淋巴瘤亚型，临床多具有高度侵袭性，疾病进展迅速。西达本胺作为亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），单药及与其他方案联合治疗T细胞肿瘤有效，并已在国内获批复发/难治PTCL的适应症。山西省肿瘤医院苏丽萍教授团队发表于《Annals of Hematology》杂志的文章报道了真实世界中西达本胺联合化疗方案用于治疗一线PTCL患者的疗效和安全性，详细内容如下：
一、研究背景
PTCL是一种高度异质性的恶性肿瘤，起源于胸腺成熟T细胞转化，约占所有成人非霍奇金淋巴瘤的10-12%。目前，含蒽环类药物的方案，如环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）仍然是标准的一线治疗方法。除了患者对CHOP方案的初治应答率 ，PTCL的疾病复发或进展仍然是一个重要问题，5年总生存率（OS）约为30%。
研究发现，表观遗传学的改变通过调控基因表达和信号转导，在PTCL的发病机制和进展中起着关键作用。既往研究结果显示，西达本胺与CHOP或CHOEP联合是安全且可耐受的。最近一项单队列回顾性研究结果表明，西达本胺改善了新诊断PTCL的PFS，并且对于预后指数评分较差患者来说，获益可能更大。
二、研究目的
为了进一步评估西达本胺联合CHOP方案中治疗PTCL的潜在获益，本研究分析了西达本胺联合CHOP样方案（C+CHT）和单用CHOP样方案（CHT）治疗新诊断 PTCL 患者的临床特征和疗效，并进行了亚组和亚型分析，以确定指导治疗决策的关键因素。
三、研究方法
研究纳入109例为初诊PTCL患者，患者根据所接受的一线治疗情况，分为CHT（单独CHOP样）组和C+CHT（西达本胺+CHOP样）组。在达到客观缓解后，根据患者偏好给予西达本胺单药治疗作为维持治疗。
图1. 纳入患者的流程图
研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、完全缓解率（CR）（在一线化疗方案结束时评估）以及不良事件。
四、研究结果
1.基线特征
本研究109例新诊断的PTCL患者中，男性患者（76；69.7%)数量超过女性患者（33；30.3%)，患者群体的中位年龄为61岁（范围：21-78岁）。在参与者中，41例接受CHOP样治疗，其余68例接受CHOP样+西达本胺治疗。
C+CHT组和CHT组的PIT评分组别分布存在显著差异（P=0.044）。PIT评分为0的患者在C+CHT组比例更低（13.2%），CHT组占比为（36.6%），而PIT评分为2的患者在C+CHT组占比更高（32.4%），CHT组占比为（19.5%）。在基线评估中，与接受CHT治疗的患者相比，接受C+CHT治疗的患者显示乳酸脱氢酶（LDH）水平升高的比例显著升高（55.9% vs. 31.7%，P=0.014）。疾病亚型方面，与CHT组相比，C+CHP组ALCL比例较低，AITL亚型较高。总体而言，两组基线特征在PIT评分和疾病亚型方面存在不平衡。C+CHT组中有31例患者（PR 4 例，CR 27 例）接受了西达本胺的维持治疗，中位维持时间为17个月。在维持治疗期间，4例PR患者中有 2 例转为CR，2 例发生病情进展；13例复发，其中10例在2年内复发。
表1. 109例PTCL患者的基线特征
2. 治疗终点
在非平衡研究队列中，C+CHT组的68例患者的ORR（77.9%；53/68）明显高于CHT组的ORR（56.1%；23/41）（P=0.016）。在中位随访16.8个月后，两组间的CR率无显著差异，但C+CHT组的中位PFS显著延长（17.5个月；95% CI 4.598–30.402），高于CHT组（6个月；95% CI 1.860–10.140)（P=0.026）。此外，C+CHT组较CHT组的OS明显更好（61.5 vs. 22.5个月）(P=0.017).。与CHT组相比，C+CHT组中更高的2年PFS（45.3±6.6% vs. 25.0±7.0%；图2A）和2年OS（69.4±6.2% vs. 41.7±8.3%；图2B）也支持了这些结果。
图2. 两组新诊断PTCL患者的生存曲线
（A）PFS；（B）OS
3.倾向评分匹配（PSM）分析
为了平衡混杂偏倚，将性别、年龄（＞60 岁）、PIT评分（≥2）和病理亚型这四个关键协变量纳入多变量逻辑回归模型进行1：1 PSM分析，最终匹配36对患者。中位随访18.7个月后，在意向治疗分析人群(n=72)中，C+CHT组和对照组的中位PFS分别为17.2个月（95%CI 0.0-35.869）和5.0个月（95% CI 2.648–7.352）（P=0.032）。2年PFS率分别为45.1±8.6%和18.3±6.6%（图3A）。中位OS分别为43.7个月和18.5个月（P=0.026），2年生存率分别为65.6±8.6%和35.7±8.3%（图3B）。
图3. 意向治疗人群中两组新诊断PTCL患者
（n=72）的生存曲线
（A）PFS；（B）OS
在符合方案分析人群(n=58)中，C+CHT组和CHT组的中位PFS分别为26.8个月和6.0个月（P=0.023，2年PFS分别为53.3%和12.9%（图4A）；C+CHT组未达到中位OS，CHT组的中位OS为18.5个月（P=0.015），2年生存率分别为73.0%和37.3%（图4B）
图4. 符合方案分析人群中两组新诊断PTCL患者
（n=58）的生存曲线
（A）PFS；（B）OS
4.预后因素分析
经单因素逻辑回归分析得出P值＜0.01所对应的因素被纳入后续多因素逻辑回归分析。PTCL-NOS亚型、β2-GM水平升高和C+CHT治疗被确定为PFS和OS的独立预后因素（表2）。与常规化疗相比，C+CHT方案降低了53.1%的死亡风险（HR=0.469，95%CI：0.261-0.840，P=0.011），疾病进展风险降低了44.5%（HR=0.552，95%CI：0.338-0.900，P=0.017）。这些结果与PSM分析结果一致，验证了试验结果的准确性。
表2. 针对109例PTCL患者中OS和PFS分别进行的
单因素和多因素逻辑回归分析
5.亚组分析
森林图用于展示性别、年龄＞60岁、PIT预后指数评分≥2、基线β2-GM水平升高和病理亚型的PFS亚组分析（表 3）。对于年龄≤60 岁的患者，C+CHT组与CHT组相比具有显著的PFS获益（HR=0.449，95% CI 0.216–0.929，P=0.031）。
表3.针对PFS的亚组分析
PIT预后指数评分≥2与C+CHT vs. CHT分组交互作用P值<0.05，C+CHT人群中，高PIT亚组PFS获益优于低PIT组。病理亚型亚组分析中，AITL和PTCL-NOS亚型在C+CHP组中显示出疾病进展风险降低趋势。AITL亚组（n=19）C+CHT vs. CHT组HR为0.276（95%CI 0.073～1.048），P=0.059；PTCL-NOS亚组（n=45）C+CHT vs. CHT组HR为0.577（95%CI 0.305～1.090），P=0.09。
6.安全性
C+CHT组和对照组在3-4级中性粒细胞减少（52.9% vs. 53.7%）、3-4级白细胞减少（55.9% vs. 48.8%）、3-4级血小板减少（26.5% vs. 26.8%）和3-4级贫血（20.6% vs. 22.0%）的发生上无统计学差异。
常见的非血液学不良反应包括虚弱、恶心和呕吐、食欲不振、感染和肝酶升高。C+CHT组AST和ALT升高的发生率高于CHT组（P=0.028和P=0.021），但主要是经支持性治疗可缓解的1级AEs。
表4. 不良事件（ AEs）
五. 结论
这项研究表明，西达本胺联合CHOP样方案以及客观缓解后序贯西达本胺的维持治疗可潜在地改善新诊断PTCL患者的生存，且安全性可控，并且≤60岁的患者获益更大。
专家点评
PTCL是来源于胸腺后不同阶段的生物学行为及临床表现具有明显异质性的一类恶性淋巴肿瘤。诊断时多为晚期且进展迅速，生存率在所有恶性淋巴瘤当中相对较低。目前PTCL一线治疗方案常采用以蒽环类药物或吉西他滨为基础的化疗方案，治疗总体应答率为70%~80%，但50%~70%的患者出现复发进展。近年来由于靶向药物、免疫治疗等新药的应用，PTCL的疗效取得了良好进步，我们团队也一直致力于PTCL新疗法的探索。
通过单中心真实研究，我们试图提供进一步的证据以确定在一线治疗中加入西达本胺是否为PTCL患者提供生存益处，并扩展亚组分析，以区分最有可能获得益处的患者。结果发现，与对照组相比，西达本胺联合化疗组的ORR、2年PFS和2年OS显著升高。即便经过倾向评分匹配，西达本胺组亦展示出更高的PFS和OS。并且，常见的3-4级血液学不良事件两治疗组间发生率相当，安全性可控。
总之，从上述研究可以得出，西达本胺联合CHOP样方案对于PTCL患者改善生存生存意义重大。未来，我们也会进一步的研究和探索，将有助于推广和优化该方案，从而全面提升PTCL患者的生存获益。我们相信，以西达本胺为代表的新型治疗手段有助于PTCL患者生命质量的改善，会引领PTCL治疗领域的发展。
专家简介
苏丽萍 教授
山西省肿瘤医院
血液科 主任
医学博士，教授/主任医师（2级）
博士生（后）导师
山西省肿瘤医院血液科主任
山西医科大学附属肿瘤医院血液病诊疗中心主任
山西省血液肿瘤诊疗中心主任
山西省淋巴瘤综合诊断与细胞生物治疗
重点培育实验室主任
淋巴瘤精准诊疗山西省重点实验室主任
山西省医学会血液学专业委员会主任委员
山西省肿瘤医院白血病·淋巴瘤首席专家
享受国务院特贴专家 省委联系专家 首批三晋人才
美国哈佛大学医学院高级访问学者
中华医学会血液学专业委员会实验诊断
与抗感染学组委员
中华医学会肿瘤学专业委员会淋巴瘤学组委员
中国老年医学学会血液学分会常委
淋巴瘤学组副组长
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会常委
淋巴瘤学组组长 CSCO淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国女医师协会淋巴瘤学组副组长
山西省老年医学学会血液分会会长
山西省女医师协会血液病学专业委员会主任委员
《白血病·淋巴瘤》副总编辑
《临床肿瘤学杂志》《肿瘤研究与临床》编委
参考文献：
Wen X, et al. Ann Hematol. 2024 Oct 25. doi 10.1007s00277-024-06063-6.
荟萃名家 聚焦临床
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