随着CAR-T疗法在多发性骨髓瘤治疗中的广泛应用，全球已有多种CAR-T疗法获得批准，其中包括全球首个获批的全人源CAR-T伊基奥仑赛注射液。其临床数据已经显示出较为明确的疗效和安全性。我们仍需要更深入地探究CAR-T的作用机制，以便未来能够进一步优化CAR-T在多发性骨髓瘤治疗中的应用。
在恶性血液肿瘤治疗中，CAR T细胞的持久性是治疗效果的关键因素。在靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的MM疗法中，更长久的CAR T细胞持续性与更好的临床结果有关。FUMANBA-1研究已经证实在不同基线的亚组中伊基奥仑赛的持久性与MRD阴性维持之间的正相关，持续的MRD阴性（≥6个月，以及≥12个月）患者无进展生存期（PFS）更长，81.7%的患者在接受伊基奥仑赛治疗后MRD阴性持续超过1年1。
本回顾性分析进一步探索CAR-T细胞存续与PFS及至疾病进展（TTP）的关系，并从效靶比的角度分析基线可溶性B细胞成熟抗原（sBCMA）水平对其影响。
107例患者的中位效靶比，即载体拷贝数(VCN)持续时间与基线可溶性B细胞成熟抗原(sBCMA)的比值，为1.05(天*mL/ng)。
效靶比较低的患者疾病进展风险显著较高，TTP的风险比(HR)为3.07(95% CI：1.51-6.24，p = 0.0011)，PFS的风险比（HR）为2.3(95% CI：1.27-4.14，p = 0.0045)，均表明效靶比与疾病进展风险之间显著相关。
此外，伊基奥仑赛的长期存续不受患者基线特征（包括ECOG评分、R-ISS和ISS疾病分期、骨髓瘤细胞BCMA表达、肿瘤负荷、基线sBCMA水平、三机制暴露、桥接治疗、既往CAR-T治疗和淋巴细胞清除预处理）的影响，基线因素中仅有既往ASCT（n = 30）和ADA作为输注后因素与伊基奥仑赛的存续显著相关。
并且在107名患者中，只有14名出现中性粒细胞计数持续低于500/μl达14天或更长，其CAR-T细胞存续与其他患者无显著差异。
FUMANBA-1研究主要研究者中国医学科学院血液病医院邱录贵教授和华中科技大学医学院附属同济医院李春蕊教授表示：
本研究从效靶比（VCN存续/sBCMA）角度探索CAR-T治疗后的长期疗效影响的决定因素，证实效靶比对骨髓瘤控制（PFS和TTP）的显著影响，提示骨髓瘤CAR-T治疗需选择“效”长，并且“效”不受“靶“影响的CAR-T产品，即选存续长，存续不受sBCMA影响的CAR-T产品，本次ASH大会的另一篇报道也从另外一个角度研究了CAR-T动力学问题，在Cilta-cel队列中，较高的CAR-T峰值水平与ICANS的发生相关7，说明CAR-T治疗后扩增峰值可能与副作用相关，而CAR-T细胞的长期存续才能持续监视肿瘤的复发。
伊基奥仑赛作为全球首款获批的全人源BCMA CAR-T，免疫原性低，回输后体内存续时间较长。此外在设计之初已经考虑了CAR-T细胞的存续的重要性，抗体分子在筛选时变选择了不受sBCMA水平的影响的优势抗体，发表于2024年EBMT的研究报告显示，基线sBCMA水平高低不影响伊基奥仑赛缓解深度和长期疗效，不影响PK和PD2。伊基奥仑赛是首个且唯一报告证实不受基线sBCMA水平影响的BCMA靶向治疗, 其他BCMA靶向治疗包括CAR-T和TCE均有报道疗效受基线sBCMA水平影响，如在Cartitude-1研究3年随访的亚组分析显示，高水平的基线sBCMA水平与较短的PFS相关3。
本研究创新性的分析了CAR-T细胞的存续与疗效的相关性，再次强调了CAR -T细胞持久性的重要性，说明了CAR-T细胞治疗后的存续可以起到其长期监视肿瘤复发的作用，伊基奥仑赛治疗后在体内的存续长达419天4，而目前其他靶向BCMA CAR-T的存续时间仅为69天5和140天6，预示着伊基奥仑赛治疗后患者可以获得更长期的生存。
此外，值得注意的是，在本次研究的107例患者中，仅有14例患者出现超过14天的粒细胞缺乏症，这表明伊基奥仑赛的长期存续并不会增加血液学毒性，进一步验证了该疗法的安全性。
参考文献：
1. Wang D et al. 2023 ASH oral 4584
2. Li CR, Qiu LG, et al. 2024 EBMT Oral OS10-04.
3.Rocio Montes de Oca et al.2023 ASH poster 2009
4.2023 ASH. Poster 4854.
5.J Clin Oncol. 2023 Feb 20;41(6)：1275-1284.
6.Blood (2022) 140 (Supplement 1)：4564-4565.
7.2024 ASH.Poster 2006
邱录贵 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 临床首席专家
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会（CACA）第九届理事会常务理事、血液肿瘤专业委员会名誉主委、血液肿瘤整合康复专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)骨髓瘤专家委员会主任委员、淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会第一届委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近600篇，其中SCI论文180余篇；主编专著6部；获国家发明专利6项。
获天津市科技进步奖一等奖2项，教育部及天津市科技进步奖二等奖3项。
李春蕊 教授
主任医师 博士生导师
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记 副主任
专业方向：恶性血液病的免疫治疗
中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员；
中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会 主任委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会 常务委员
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员
CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员
湖北省医学生物免疫学会血液分会 副主委
