血友病B（Hemophilia B, HB）是一种X染色体连锁隐性遗传病，因编码凝血因子Ⅸ（FⅨ）基因突变引起FIX缺乏所致1。2007年至2021年间全国血友病登记系统登记的HB患者合计3782例2。目前，国内HB的标准治疗方法是FⅨ替代治疗，包括血源及重组FⅨ制剂或病毒灭活的凝血酶原复合物，患者需要终生接受频繁静脉注射，极大降低生活质量。此外，由于FIX存在半衰期，接受替代治疗的患者体内FIX水平存在明显波动，当FIX活性降至波谷时，出血风险增加，关节损害持续进展。
血友病不同治疗方案示意图3
基因治疗是指通过载体用基因替代或编辑手段将受损或突变的基因修复正确的创新疗法，使患者体内长期稳定地产生特定蛋白，达到治疗疾病的目的4。由于血友病B本身是单基因致病、治疗目标易触达、疗效评估方式简单等特点，使得其成为基因治疗在临床应用的理想模型。本次ASH年会中，国内外多个血友病B基因疗法的最新临床数据重磅亮相，本文将选取其中几项关键数据跟读者分享：
一、基因治疗长期安全性再添新数据
作为一种创新型治疗方式，以重组AAV为基础的血友病基因疗法的长期安全性始终是临床医生关注的热点。今年ASH期间，一项全球多中心的基于Fidanacogene elaparvovec既往注册临床研究的安全性数据汇总分析，吸引了国内外学者的注意。5
该分析纳入了来自Fidanacogene elaparvovec的1/2a期及长期随访和进行中的BENEGENE-2研究中共60例患者。其中1/2a期及长期随访研究中患者平均随访5.8年，BENEGENE-2研究中的患者平均随访2.8年，80%的患者在接受基因治疗前基线FIX：C＜1%。
在整体随访过程中，52/60 (87%) 的受试者发生过AE，最常见为ALT升高；18% 发生 SAEs，最常见为贫血。在基因治疗后第一年，31/60 (52%)的受试者因转氨酶升高或FIX表达下降 (median duration 98 [range, 41–276] days)接受糖皮质激素治疗。所有患者的糖皮质激素都在1年内停药。在最长6年的随访过程中，没有观察到FIX抑制物和肝脏恶性肿瘤发生，所有基因治疗相关的转氨酶升高在应用免疫抑制剂后均可缓解。此外, 11 (18%) 例受试者发生过轻到中度过敏反应，没有出现急性过敏反应事件和药物相关的输液反应。没有死亡或因AE终止治疗的病例报道。此外，在随访肝脏超声检查中发现4例脂肪肝、1例肝硬化、1例肝总管狭窄/多囊肾；经研究者判断，上述表现均与基因治疗无关。
本研究是目前针对血友病B基因治疗规模最大、随访时间最长的安全性汇总数据，为今后的临床实践提供了依据。
二、基因治疗后患者关节健康状态改善结果
慢性关节病变是血友病的重要临床表现，严重影响患者生活质量。基因治疗由于可以使患者持续表达FIX因子，显著降低出血表型，有可能使得其关节健康状况得到改善。本次ASH期间，血友病B基因疗法 etranacogene dezaparvovec的研究团队报道了一项关于患者接受完基因治疗36个月后关节健康改善的研究数据。
HOPE-B 研究是一项针对18岁以上、FIX：C≤2% 的血友病B患者接受etranacogene dezaparvovec单次给药后长期随访的3期临床研究。本次分析纳入54例受试者，分析基因治疗前后靶关节和关节疼痛的进展/缓解，以及血友病关节健康评分（HJHS）改变。
治疗前，43/54 (79.6%)例受试者存在血友病相关关节病变或关节手术史。所有患者既往接受FIX预防治疗，其中81.5%的受试者在筛选前1年内有过出血事件55.6%发生过关节内出血。接受基因治疗后36个月，平均FIX：C维持在38.6 ± 17.8 % ；7-36个月期间平均整体年化出血率ABR （1.52；95% CI: 0.81, 2.85)显著低于导入期(4.17; 95% CI: 3.20, 5.44)，p<0.001。治疗后关节出血的发生率显著低于(p<0.0001) 导入期 (ABR 0.47, 95% CI: 0.24, 0.95, vs 2.34, 95% CI: 1.74, 3.16), 下降幅度约为80%。此外，需要额外补充FIX的关节出血发生率ABR (0.41, 95% CI: 0.19, 0.88) 跟导入期(2.13, 95% CI: 1.58, 2.87)相比下降 81%，p<0.0001。研究还观察到，FIX水平稳定与否跟治疗后7-36个月期间关节出血发生率相关(p=0.0006)。在有正常FIX表达并停用FIX预防治疗的52例患者中，51例在7-36个月的随访过程中没发生过靶关节出血。基因治疗前，0关节出血的比例为44.4%，这一数据在治疗后1、2、3年分别升至75.9%、81.5% 和 88.5%。
在关节功能方面， 基因治疗36个月后，HJHS评分从之前的21.7分降至18.2分(p=0.0014).
三、中国血友病B基因治疗3期临床研究结果发布
本次大会期间还公布了一项由中国医学科学院血液病医院张磊教授牵头的BBM-H901多中心、单臂3期临床研究结果7。该研究纳入了26例成人血友病B患者，其他纳入标准包括FⅨ活性≤2 IU/dL（即≤2%），无FIX抑制物，AAV结合抗体滴度≤1：200且中和抗体滴度≤1：4等。所有患者按照5×10¹² vg/kg的剂量给予BBM-H901单次静脉输注。本次公布的是治疗后52周的随访结果。
研究主要终点——受试者年化出血率（ABR）均值为0.6（95%C： 0.18-1.99），ABR均值的95%置信区间（95% CI）上限为1.99，低于优效性界值5.0（国内预防治疗人群ABR假设为5.0），得到优效性结果。输注后第52周，平均FIX活性达到55.08 IU/dL（SD 35.93）（一期法SynthASil）；输注后第3天，平均FIX活性已经升至49.70 IU/dL（一期法SynthASil）。52周FIX药物的平均输注次数，从治疗前的58.2次（SD 30.67）降至治疗后的2.9次（SD 10.71）。整个随访过程中无严重不良事件、无FⅨ抑制物阳性的不良事件、无血栓栓塞事件、无3-4级不良事件。药物相关的1-2级不良事件包括：谷丙转氨酶升高（7例，26.9%）、天冬氨酸转氨酶升高（2例，7.7%）和纤维蛋白原降低（3例，11.5%）。
应用BBM-H901治疗后52周内患者FIX水平
参考文献：
1.杨仁池主编. 中国血友病管理指南. 2024版. 北京中国协和医科大学出版社.
2.Zhang W, et al. Demographics, clinical profile and treatment landscape of patients with haemophilia B in China. Haemophilia, 2022, 28(2): e56-e60
3.Arruda VR, et al. Novel approaches to hemophilia therapy: successes and challenges. Blood. 2017 , 130(21):2251-2256
4.李儒雅, 等. 血友病基因治疗国内外研究新进展. 广州医药, 2024, 55(4): 331-341
5.Ben Samelson-Jones, et al. Use of Fidanacogene Elaparvovec, a Gene Therapy Vector, to Deliver a Stable, Fully Functional Human Factor IX Transgene for the Treatment of Hemophilia B: A Combined Analysis of Safety. 2024 ASH, Poster 3577
6.Rebecca Kruse-Jarres, et al. Improved Joint Health in the Phase 3 HOPE-B Trial of Etranacogene Dezaparvovec Gene Therapy for Hemophilia B over 36 Months of Follow up. 2024 ASH, Poster 3580
7.Feng Xue, et al. Efficacy and Safety of an Engineered, Liver-Tropic Adeno-Associated Virus Vector Expressing Factor IX Padua Administered with Prophylactic Glucocorticoids in Patients with Hemophilia B: A Multi-Center, Single-Arm, Phase 3 Trial. 2024 ASH, Poster 3582
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BBM-H901注射液尚未获得中国药监部门批准上市
审批编号：VV-MEDMAT-114929
审批时间：2024年12月
