慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种具有高度异质性的淋巴细胞增生性疾病，其特征是在外周血、淋巴结和骨髓中成熟CD5+ B淋巴细胞的扩增。CLL作为相对惰性的肿瘤，表现为发展慢，病程长，好发于老年人，随着人口老龄化的加剧，CLL在临床上越来越常见。目前，以伊布替尼为代表的Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）已被临床医生广泛用于CLL患者的治疗。
近期，2024欧洲肿瘤医学会（ESMO）有关CLL新靶向疗法的临床实践指南的中期更新重磅发布1。其中，关于CLL患者的一线治疗，不论患者年龄、身体状况以及是否伴有不良预后因素，伊布替尼均获[I,A]级推荐。
伊布替尼为ESMO指南IA级推荐的BTKi，覆盖CLL一线治疗全人群
与2020版ESMO指南相比，2024版指南1对于晚期初治CLL患者的一线治疗，无论是否伴有IGHV突变或伴有TP53突变/删失（17p）]，均将伊布替尼作为 [I,A]级推荐。而其它BTKi在指南中的推荐等级并非均为IA级，比如，对于TP53突变/删失（17p）以及健康/相对年轻的患者，泽布替尼在指南中一线治疗的推荐等级为ⅢA。因此，伊布替尼是唯一获所有类型晚期CLL患者一线治疗[I,A]级推荐的BTKi（图1），这为伊布替尼一线治疗CLL提供了强有力的支持。
图1. 2024 ESMO指南有关CLL一线治疗的推荐
多项研究均证实：伊布替尼一线治疗CLL患者带来更多临床获益
TP53异常的存在是CLL患者进展性疾病（PD）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的一个强有力的预后因子。TP53畸变可通过17号染色体上TP53位点的缺失[del（17p）]引起，也可通过编码肿瘤抑制蛋白p53的TP53基因的突变引起。p53的功能缺失会导致DNA修复中断，DNA损伤后无法发生正常的细胞周期停滞和细胞凋亡。与没有TP53畸变的患者相比，合并TP53畸变的CLL患者经化学免疫治疗的预后较差。
对于伴有TP53异常的CLL患者
伊布替尼有助改善生存获益
一项意大利药品管理局的全国性注册研究2，共纳入747例CLL患者，其中496例伴有TP53异常，结果显示，接受伊布替尼治疗后中位OS未达到（图2），24个月OS率为82.6%，PFS率为76.6%（图2）。亚组分析（n=496）发现单独伴有TP53缺失或突变以及TP53联合突变对生存结局无显著影响（图2）。
图2. 停药时间（TTD）。在数据截止日（2022年5月），350例患者（46.9%）仍在使用伊布替尼，397例患者（53.1%）出现停药，中位停用时间为37.4个月，24个月时估计治疗持续概率为63.4%。
图3 基于TP53异常的单打击和多打击TTD（a）和OS（b）曲线
RESONATE-2研究的10年随访数据3亦证实了伊布替尼的良好疗效，其中包括TP53异常等具有高风险基因组特征的患者，该研究采用伊布替尼一线治疗CLL老年患者，结果显示伊布替尼组较苯丁酸氮芥组的中位PFS显著更高（8.9年vs.1.3年，P<0.0001），伊布替尼组中位OS未达到，随访9年时的OS率和PFS率分别为68%、49.7%（图4）。
图4. 伊布替尼 vs. 苯丁酸氮芥：调查者评估的PFS（A）和OS（B）
而对于无TP53异常的CLL患者，不论IGHV是否突变，接受伊布替尼一线治疗均具显著PFS优势
E1912试验4（约6年随访）的亚组分析根据IGHV突变状态对CLL患者进行分层，结果显示，无论IGHV突变状态如何，持续伊布替尼-利妥昔单抗治疗组患者的PFS均优于氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗（FCR）组[IGHV突变（mIGHV）：HR=0.27，95%CI: 0.11-0.62，P=0.001；IGHV未突变（uIGHV）：HR=0.27，95%CI: 0.18-0.41，P<0.0001]（图5）。
图5 所有、IGHV突变和未突变患者的PFS分析
以伊布替尼为基础的联合方案的探索性研究也获得积极成果。CAPTIVATE研究5纳入323例18-70岁患者，中位年龄为60岁，评估了伊布替尼–维奈克拉（I+V）联合方案一线治疗CLL的疗效和安全性，结果显示，高危患者的36个月PFS率与非高危患者相似，分别为88%和92%；无论是否为高危患者，几乎均可获得36个月长期OS（图6A、6C）。按高危特征进行亚组分析，结果各亚组患者均获得良好的生存（图6B、6D）。研究中未观察到心脏毒性等严重不良事件。该研究证实了I+V方案可以使患者持久缓解，包括uIGHV和/或TP53异常的患者，且总体安全性良好。
图6 CAPTIVATE研究的PFS曲线
无论患者年龄或身体状态如何
伊布替尼均可助力改善患者生存
GLOW研究6纳入211例CLL成年患者，中位年龄为71岁，主要终点是意向治疗人群的PFS。结果显示，接受I+V治疗患者的PFS优于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗治疗患者（HR=0.216，95% CI 0.131-0.357，P<0.001）；I+V组42个月PFS率为74.6%，显著高于苯丁酸氮芥-奥比妥珠单抗组的24.8%。且在更新的GLOW试验中，I+V组的OS获益大于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组。
FLAIR试验的另一个队列发现7，在较年轻/健康人群中，与FCR相比，I +V联合治疗可显著改善患者PFS（HR=0.13，95%CI: 0.07-0.24，P<0.001）和OS（HR=0.31，95%CI: 0.15-0.67）；I+V组的3年PFS率达97.2%，OS率达98.0%（图7）。
图7 （I+V）组 vs. FCR组PFS（左）和OS（右）曲线
总 结
CLL是一种惰性血液系统癌症，发病率随年龄增长而升高。随着BTKi的问世和新型靶向药物不断涌现，CLL的治疗已经从以免疫化疗时代转为靶向治疗时代。2024版ESMO指南对伊布替尼给予了CLL全人群[I,A]级推荐，这意味着不论患者年龄、身体状况以及是否伴有不良预后因素，伊布替尼均被认为是CLL一线治疗的首选药物。这一推荐覆盖了所有类型的晚期CLL患者，显示了伊布替尼在CLL治疗中的广泛适用性和有效性。这一更新标志着伊布替尼在CLL治疗领域的重要地位，特别是在一线治疗中的应用。
综上所述，2024 ESMO指南的中期更新强调了伊布替尼在CLL一线治疗中的重要性，并为临床医生提供了明确的治疗指导。随着临床研究的深入，我们期待伊布替尼及其他新药能够为CLL患者带来更多的临床获益。
参考文献
1. Eichhorst B, et al. Ann Oncol . 2024 Sep;35(9)762-768.
2. Rigolin GM, et al. Blood Cancer J. 2023 Jun 28;13(1):99.
3. Burger J, et al. EHA Library. 06/13/2024; 420734; P670.
4. Shanafelt TD, et al. Blood. 2022;140(2):112-120.
5. Allan JN, et al. Clin Cancer Res. 2023;29(14):2593-2601.
6. Niemann CU, et al. Lancet Oncol. 2023 Dec;24(12)1423-1433.
7. Hillmen P, et al. 2023ASH: Oral and Poster Abstracts.
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