在2024年第66届美国血液学会（ASH）年会上，国家血液系统疾病临床研究中心、北京大学人民医院血液研究所江倩教授团队以及陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦教授、张诚教授研究团队的最新研究成果公布，这些研究结果在成人费城染色体阳性急性白血病治疗领域有了重要突破。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世，血液肿瘤开启了分子靶向治疗的全新时代，为Ph+ 急性白血病患者带来了新的希望。由江倩教授领衔，宝梅博士主导的研究则证实了以第三代BCR::ABL抑制剂奥雷巴替尼为基础的治疗策略可有效缓解Ph+急性白血病，桥接移植，为Ph+ 急性白血病的治疗策略提供了一个新的方向；由张曦、张诚教授领衔，谭栩硕士主导的研究展示了奥雷巴替尼联合VP方案对Ph+ ALL的疗效，进一步探索奥雷巴替尼联合化疗在Ph+ ALL患者中的应用。
值此学术盛会之际， CCMTV临床频道·血液频道将以上摘要进行整理，以飨读者。
2024·ASH 原文速递
以奥雷巴替尼为基础的方案治疗费城染色体阳性急性白血病的疗效与安全性评估：一项中国的多中心回顾性研究
研究背景：
奥雷巴替尼是一种新型第三代TKI，在对TKI耐药和/或不耐受的慢性期或加速期慢性髓系白血病（CML）患者中显示出疗效潜力。然而，在Ph+ 急性白血病患者中的数据很少。本研究旨在评估奥雷巴替尼为基础的治疗方案在CML 急髓变期（CML-MBP）或急淋变期（CML-LBP）患者以及复发或难治性（R/R）Ph+ ALL患者中的疗效和安全性，并探索与生存相关的共变量。
研究方法：
来自中国多中心研究中纳入了接受奥雷巴替尼为基础治疗的CML-MBP、CML-LBP或R/R Ph+ ALL患者的数据。依据2016年WHO标准进行诊断。无事件生存（EFS）定义为从初始奥雷巴替尼治疗到3个月内未达到主要血液学缓解（MaHR）、复发（骨髓中急变细胞>5%，或血液中出现急变细胞，或新的髓外病变）或任何原因死亡的时间，或在最后随访时删失。生存期定义为从开始奥雷巴替尼治疗到任何原因死亡的时间，或在最后随访时删失。使用Cox回归模型识别与生存相关的共变量。
研究结果：
基线资料：
共纳入153例患者，其中CML-MBP 68例（44%）、CML-LBP 39例（25%）或R/R Ph+ ALL 46例（30%）。新诊断CML-MBP或CML-LBP 20例。86例（56%）为男性。中位年龄为50岁（IQR, 34-58）。52例（34%）有≥1个合并症。从CML诊断到起始奥雷巴替尼治疗的中位时间为12个月（IQR, 6-47）。39例（25%）曾接受过2种TKI治疗；24例（16%）接受过≥3种TKI治疗。15例（10%）患者对既往TKI治疗无反应；66例（43%）达到最佳反应的完全血液学反应（CHR）；42例（27%）至少达到主要细胞遗传学反应（MCyR）。137例患者在基线时进行Sanger测序检测BCR::ABL1突变状态：45例（33%）携带单一T315I突变；6例（4%）携带T315I加其他突变；25例（18%）携带其他突变；61例（45%）无突变。
疗效数据：
29例（19%）患者接受奥雷巴替尼单药治疗；124例（81%）接受奥雷巴替尼联合AML样或ALL样化疗。中位随访9个月（IQR, 5-15），82例（77%）CML-MBP或CML-LBP患者恢复至慢性期；40例（59%）CML-MBP、31例（79%）CML-LBP和38例（83%）R/R Ph+ ALL患者在3个月内达到MaHR（p=0.007）；19例（19/64, 30%）CML-MBP、20例（20/37, 54%）CML-LBP和36例（36/44, 82%）R/R Ph+ ALL患者达到MCyR（p<0.001）。44例（29%）处于慢性期或MaHR的患者接受了移植，34例复发，61例死于急性白血病（n=48, 79%）、严重感染（n=6, 10%）、移植相关死亡（n=5, 8%）或COVID-19（n=2, 3%）。最后一次随访时，65例（42%）患者仍在接受奥雷巴替尼为基础的治疗。与CML-MBP和R/R Ph+ ALL患者相比，CML-LBP患者的EFS（24 vs. 3 vs. 7个月，p=0.013）和生存期（未达到 vs. 9 vs. 15个月，p=0.021）最长。CML-LBP患者的1年EFS率（59% vs. 29% vs. 39%，p=0.013）和生存率（74% vs. 39% vs. 53%，p=0.027）最高。与非移植治疗的患者相比，接受移植治疗的患者1年EFS率（72% vs. 27%，p<0.001）和生存率（84% vs. 40%，p<0.001）更高。
在多因素分析中，CML-MBP或R/R Ph+ ALL（与CML-LBP相比，HR=3.1 [1.3, 7.8], p=0.014; HR=4.3 [1.5, 12.8], p=0.008）、既往对TKI治疗反应差（p=0.012）、3个月内无MaHR（HR=2.2 [1.2, 4.1], p=0.015）或BCR::ABL1>10%（HR=2.8 [1.2, 6.7], p=0.020），以及非移植治疗（HR=3.3 [1.3, 8.3], p=0.012）与较差的生存期显著相关。
安全性数据：
在141例可评估的患者中，115例（82%）经历了≥1个治疗相关不良事件（TRAE）。84例（62%）患者发展为4级血液学TRAE。最常见的非血液学TRAE是肺部感染（29%），其次是转氨酶升高（21%）和疲劳（20%）。在23例（16%）患者中观察到心脑血管TRAE，包括高血压（n=12, 52%）、心力衰竭（n=6, 26%）、深静脉血栓（n=5, 22%）和脑梗塞（n=2, 9%）。
研究结论：
以奥雷巴替尼为基础的治疗方案在Ph+急性白血病患者中是有效且耐受的。CML-MBP、R/R Ph+ ALL、既往对TKI治疗反应差、3个月内无MaHR或BCR::ABL1>10%，以及非移植治疗预示着较差的生存期。
小结
这项研究提供了以奥雷巴替尼为基础的方案在CML-MBP或CML-LBP以及复发难治性（R/R）Ph+ ALL患者中的疗效和安全性的重要数据，为临床治疗提供了新的思路。大部分患者通过该治疗方案达到MaHR，其中CML-LBP患者EFS和生存期最长，这对患者的预后而言意义非凡。
此外，研究还探索了与生存相关的共变量，这在治疗策略的制定及疾病管理中具有重要作用。未来还将会进行前瞻性研究，进一步挖掘基于奥雷巴替尼的方案潜力。
2024·ASH 原文速递
奥雷巴替尼联合VP方案治疗新诊断成人费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病
研究背景
Ph+ ALL是成人ALL中常见的一种类型，TKI联合化疗是主要的治疗选择；早期实现分子学缓解已被发现是影响长期生存的重要因素。与第三代TKI泊那替尼的联合使用可以提高早期分子学缓解的比例，并显著改善预后，但其安全性不尽人意；奥雷巴替尼是一种新型第三代TKI，在慢性髓系白血病（CML）患者中显示出更好的疗效和安全性；本研究旨在探索奥雷巴替尼联合VP方案在治疗新诊断成人Ph+ ALL中的疗效和安全性。
研究方法
这是一项单臂、前瞻性试验，招募了新诊断Ph+ ALL的成年患者。患者接受奥雷巴替尼（40mg QOD d1-28）、长春新碱4mg d1,8,15、泼尼松1mg/Kg/d d1-14的联合治疗，并在诱导治疗中逐渐减量至28天，后续治疗由各中心决定。
研究结果
基线资料：
从2022年2月至2023年12月，共有28例患者入组，所有患者均完成了诱导治疗。其中，男性14例，女性14例，中位年龄为52岁（18-70岁）。16例患者（57%）表达p190转录本，12例患者（43%）表达p210转录本。通过二代测序在5例患者中检测到IKZF1突变。
疗效及安全性数据：
所有患者在诱导治疗结束时均达到完全缓解（CR），未发生肿瘤溶解综合征或治疗相关死亡。没有患者因不良反应导致剂量减少或停药，也未观察到治疗相关的非血液学不良反应。诱导治疗结束时的分子学反应为17例患者（61%）达到主要分子学反应（MMR），11例患者（39%）达到完全分子学反应（CMR，BCR::ABL1 IS<0.001%）。与使用第二代TKI联合化疗以及低强度化疗联合TKI治疗的历史数据相比，输血需求和感染发生率显著降低。在中位随访354天期间，1例患者因移植并发症死亡，其余患者全部存活，无复发。
研究结论：
奥雷巴替尼联合低强度化疗（VP）方案在新诊断Ph+ ALL患者中是安全有效的。该方案在没有高强度化疗的情况下实现了高比例的CMR，并有望改善Ph+ ALL患者的长期生存。
小结
在这项研究中，奥雷巴替尼联合VP方案在新诊断的Ph+ ALL患者中显示出了不错的疗效和良好的安全性，所有患者均达到了完全缓解，且分子学反应率显著。这一方案在没有高强度化疗的情况下实现了高比例的CMR，这对于改善患者的长期生存具有重要意义，能够为Ph+ ALL患者提供更多的治疗选择。未来，我们希望能够通过更多的研究来验证这一方案的长期效果。
参考文献：
1.Mei Bao，et al. 2024 ASH.Poster: 4528.
2.Xu Tan，et al. 2024 ASH.Poster: 1449.
致谢
衷心感谢各位专家在百忙之中拨冗参与本次ASH年会，为血液病领域的学术交流与科研进步注入了强劲动力。在此，特别感谢国家血液系统疾病临床研究中心、北京大学人民医院血液研究所江倩教授、宝梅博士及陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦教授、张诚教授和谭栩硕士为这些研究的付出和贡献。让我们共同期待未来血液病诊疗领域的蓬勃发展。
专家简介
江倩 教授
北京大学人民医院
医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师
北京大学人民医院 血液科副主任
北京大学人民医院青岛医院 副院长
国际CML基金会国家代表委员会成员
国际白血病及相关疾病比较研究协会委员
中华医学会血液学分会委员，白血病-淋巴瘤学组副组长
北京医学会血液学分会 主任委员
中国抗癌协会中西医整合白血病专业委员会主任委员
中国医药教育协会白血病分会主任委员
张曦 教授
陆军军医大学新桥医院
主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心主任，中国人民解放军血液病中心主任
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国血液病专科联盟副理事长
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
Blood & Genomics 杂志主编
主持国家、省部级课题 46 项；SCI论文 137 篇；主编/副主编 5 部；第一完成人获国家科技进步二等奖 、中华医学科技一等奖各 1 项和重庆市科技进步一等奖 2 项、二等奖 1 项；执笔行业指南 12 项，参编 50 项；获国家发明专利 45 项
获EBMT青年领袖奖、中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；The Lancet ，JCO、Blood、JHO， Leukemia ， The Lancet Heamatology ， Science Bulletin、CMJ等杂志编委和审稿专家
张诚 教授
陆军军医大学新桥医院
陆军军医大学新桥医院血液病医学中心副主任，白血病科主任，主任医师，教授，博士研究生导师
重庆英才—创新领军人才 重庆市学术技术带头人 全国抗击新冠疫情先进个人 重庆金口碑医生 陆军军医大学首届医疗红医名师、优秀研究生导师 新桥医院首届杰出青年医师、新桥名医 ， 获军队优秀人才岗位津贴
中华医学会血液学专委会第11届感染学组委员，重庆市中西医结合细胞治疗专委会副主任委员重庆市中西医结合学会血液学专委会副主任委员，重庆市医学会血液学分会委员及白血病组组长， 重庆市医师协会血液学分会常委 重庆市劳动能力鉴定医疗卫生专家，重庆市血液内科医疗质量控制中心副组长兼秘书
主要从事白血病与细胞免疫治疗的基础与临床研究。主持军队重大课题分课题、国自然面上等10余项课题，以第一或通讯作者在Blood、leukemia、JHO等发表SCI论文50余篇，获国家科技进步二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、重庆市科技进步一等奖3项、二等奖1项，重庆市卫健委优秀成果奖，获军队医疗成果二等奖3项，中国抗癌协会科技奖三等奖1项，校教学成果三等奖1项。获计算机软件著作权、国家发明和实用新型专利共23项，副主编《医话血液》获全国优秀科普作品。《Blood》中文版细胞治疗与免疫治疗编委，《Biomaterial》、《JHO》《CMJ》等编委及审稿专家
宝梅 博士
北京大学人民医院
北京大学医学部研究生
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院住院医师，江倩教授团队成员
在中英文杂志及会议发表论文数篇
谭栩 硕士
陆军军医大学新桥医院
陆军军医大学第二附属医院新桥医院 全军血液病医学中心
主治医师 硕士研究生
中华骨髓库重庆分库干细胞捐献新桥医院临床工作负责人
重庆市医学会血液学分会白血病学组委员
主要从事恶性血液病的诊疗及造血干细胞移植治疗，擅长难治复发白血病的治疗及细胞免疫治疗，参与细胞治疗等多项临床研究，发表国内核心期刊及SCI文章多篇
荟萃名家 聚焦临床
欢迎关注CCMTV·血液频道！
