第66届ASH年会于2024年12月7日至10日重返圣地亚哥，全球血液学领域的专家学者齐聚一堂，共同分享近期的研究成果与临床进展。大会主题涵盖恶性血液疾病的精准诊疗进展，基因与细胞治疗技术的突破，血液病的基础与转化研究，以及罕见血液疾病的治疗策略等热点方向。
滤泡性淋巴瘤（FL）作为一种常见的非霍奇金淋巴瘤，其治疗一直是临床关注的焦点。他泽司他是首个经过美国FDA批准用于治疗复发难治 FL（R/R FL）的EZH2抑制剂。本次ASH大会也公布了多项他泽司他在FL领域的近期进展。因此，我们特邀中山大学肿瘤防治中心内科李志铭教授，结合ASH的前沿进展，探讨他泽司他在FL领域的治疗潜力。
CCMTV临床频道
随着科技的发展和研究的深入，针对FL新型疗法的探索持续深入，其中，EZH2抑制剂已成为表观遗传治疗领域的热点，相对现今FL常用治疗方法，您认为EZH2抑制剂在FL治疗中有哪些特点？
李志铭 教授
近年来，FL在治疗方面取得了较大的进展，其总体的治疗原则是根据分期进行分层治疗：Ⅰ期和连续Ⅱ期这类患者属于早期，它的标准治疗是受累部位的放疗。Ⅲ~Ⅳ期的FL目前仍被认为不可治愈1，对诊断时无治疗指征的患者，目前优先推荐采取观察等待的策略；对于诊断时有治疗指征的患者，优先推荐抗CD20单抗+化疗1。相对于现有的FL治疗方法，EZH2抑制剂的特点有：
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它属于表观调控的药物。EZH2 是一种组蛋白甲基转移酶，对生发中心形成至关重要。大约20%的FL携带了EZH2突变，该突变可导致H3K27异常三甲基化(H3K27me3)，目标基因位点H3K27me3的扩散，引发表观遗传沉默，使生发中心B细胞持续增殖，并促进恶性克隆的积累，导致淋巴瘤增殖和免疫逃逸2,3。即使是EZH2野生型的FL，也被认为依赖于EZH2促进生长和存活2。因此EZH2 代表了治疗FL的新靶点。EZH2抑制剂靶向EZH2，抑制它的活性，能够让B细胞继续分化或者产生细胞凋亡，达到控制肿瘤生长的目的。
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在EZH2野生型和突变型 FL中均有抗肿瘤活性。EZH2抑制剂对EZH2突变型FL发挥作用，主要是因为EZH2突变驱动了肿瘤形成，EZH2突变型的肿瘤对EZH2有强依赖性。EZH2抑制剂对EZH2野生型FL发挥作用，具体的作用机制尚未完全明确，但主要有几方面的原因：一方面是因为在EZH2野生型FL患者中，诸如CREBBP和KMT2D等蛋白的体细胞突变可能阻止会促进B细胞离开生发中心的基因的激活。而在这些患者中，EZH2维持转录抑制及生发中心状态的能力相对不受限制，从而使EZH2野生型FL患者对EZH2抑制剂敏感。另一方面，约15%的FL患者存在EZH2扩增，这与突变状态无关3。此外，EZH2还参与了肿瘤免疫逃逸，例如抑制抗原呈递和阻止免疫效应细胞进入肿瘤微环境3。
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EZH2抑制剂是的联合用药候选药物。EZH2抑制剂他泽司为联合用药的一项潜在候选药物。例如，当与来那度胺和利妥昔单抗联用时，他泽司他或可增强FL对这些药物的敏感性和免疫原性；他泽司他与PI3K抑制剂联用时，可能通过协同作用，有望增强这两种不同治疗方法的抗肿瘤疗效3。有关他泽司他联合R2方案和他泽司他联合简化BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案等多项临床试验也正在进行中。
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他泽司他是首个经过美国FDA批准用于治疗R/R FL的EZH2抑制剂，能否请您结合它的获批Ⅱ期研究结果，谈一谈这对于FL领域有何意义？
李志铭 教授
2020年6月18日，美国食品药品管理局（FDA）加速批准他泽司他用于治疗特定的R/R FL患者3。
他泽司他在美国FDA获批是基于一项Ⅱ期的临床研究，研究旨在评估他泽司他在二线以上R/R FL患者中的疗效。结果显示，他泽司他单药治疗EZH2突变型和EZH2野生型患者的总缓解率（ORR）分别为69％和35％，中位无进展生存期（PFS）分别为13.8个月和11.1个月3。常见的不良反应为疲劳、上呼吸道感染、肌肉骨骼疼痛、恶心和腹痛3。后续一项倾向评分匹配分析表明，如果两组基线特征更接近，缓解率可能相似4。
在Ⅱ期临床研究中，他泽司他治疗相关不良事件发生率低，因治疗相关不良事件需要减量或停药的患者比例也较低，这使得患者能够接受更长时间的治疗3。此外，一些部分缓解（PR）患者在持续治疗中转变为完全缓解（CR）3，一定程度上或可支持他泽司他在长期治疗FL方面的探索。
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在本次ASH大会上，有一项他泽司他联合简化BR方案治疗高肿瘤负荷FL的 I/II 期研究公布，请您为我们解读一下这些研究的结果如何？
李志铭 教授
对于高肿瘤负荷FL（HTBFL），目前可选的标准治疗方案有6周期BR方案5。但由于该疾病暂无法治愈，且需要后续治疗，因此为 HTBFL 患者提供有效且耐受性良好的治疗方法至关重要6。
今年ASH大会摘要4415是一项 I/II 期的临床研究，纳入初治的II-IV期 HTBFL患者，接受他泽司他联合简化BR方案治疗，设计为3个疗程的他泽司他联合BR，再用3个疗程的他泽司他联合利妥昔单抗，共设他泽司他3个剂量水平，包括400mg、600mg和800mg BID给药6。在第一个周期完成剂量限制性毒性（DLT）的评估，以确定最大耐受剂量（MTD）。I 期研究的主要终点是评估他泽司他联合 BR 治疗的安全性和耐受性。
本次ASH大会公布的是Ⅰ期临床试验的结果。研究共入组12例HTBFL 患者，其中6例接受他泽司他MTD（800mg BID）治疗。安全性方面未见DLT，也未见临床显著的4-5级不良事件6。疗效方面：治疗3个疗程后，完全代谢缓解（CMR）为83%；在计划治疗结束时（EOT），完成EOT评估的患者，CMR由83%提高至100%6。
总的来说，Ⅰ期结果展示了他泽司他联合简化BR方案在HTBFL患者中耐受性方面的表现，为优化HTBFL治疗方案提供了探索方向。研究确定了他泽司他MTD为800mg BID，这一剂量正在Ⅱ期研究中进一步验证其疗效和安全性。
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您所讲的上述两项研究是关于他泽司他用于R/R FL、联合BR方案用于FL一线治疗的结果。据了解，他泽司他联合R²方案用于治疗既往接受过至少一线治疗后R/R FL的研究也正在开展中。随着这些研究进展，他泽司他在FL的各线应用情况如何？
李志铭 教授
国内外一些相关指南也对他泽司他在FL治疗中的应用给予了推荐。如在《NCCN临床实践指南：B细胞淋巴瘤（2024.V3）》中，他泽司他为老年或体弱患者的二线治疗方案（不考虑 EZH2 突变状态）7；为FL的三线和后续治疗的其他推荐方案，同样与EZH2突变状态无关6。在《中国临床肿瘤学会 (CSCO) 淋巴瘤诊疗指南 2024》中，他泽司他也已被推荐为R/R FL（FL1~3a）的三线或后续治疗方案7。《中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2023年版）》也推荐二次及以上复发患者可选择他泽司他1。
然而，大多数FL患者的临床病程为缓解随后又复发3，这表明仍然需要新的治疗方法。他泽司他联合方案在FL中的应用在持续临床探索当中。
他泽司他联合R²方案在接受过至少一线治疗的R/R FL患者中的表现，可从SYMPHONY-1研究中看到。SYMPHONY-1研究旨在评估他泽司他联合R²用于既往接受过至少一线治疗的R/R FL患者的疗效和安全性。1b期的临床研究结果显示，意向性分析人群的ORR为90.9%8。最常见的≥3级治疗相关不良反应为中性粒细胞减少9。他泽司他联合简化BR方案在初治HTBFL患者中的耐受性和疗效表现，在今年ASH大会报道的研究（摘要号4415）中也得到了初步验证6。
专家介绍
李志铭 教授
中山大学肿瘤防治中心
教授，主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心内科
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟副秘书长、常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会青年委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈肿瘤专家委员会常委
中国医药教育协会淋巴瘤分会常委
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会中枢神经系统淋巴瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省中西医结合学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会常委
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