2024年第66届ASH年会在美国隆重召开，国家血液系统疾病临床研究中心、北京大学人民医院血液研究所江倩教授团队关于慢性髓系白血病（CML）的研究成果在本次大会上公布。CML约占新诊断成人白血病的15%，随着年龄增长发病率逐渐增加。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用使 CML的病程彻底改观，但有20~30%患者存在TKI耐药和/或不耐受，导致治疗难度加大。江倩教授团队的两项研究展示了第三代BCR::ABL抑制剂奥雷巴替尼治疗TKI耐药或不耐受的CML慢性期（CML-CP）和CML加速期（CML-AP）的疗效及安全性数据，进一步夯实了奥雷巴替尼在CML治疗领域的循证证据。而由来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Hagop Kantarjian教授和Elias Jabbour教授领导的“奥雷巴替尼（HQP1351）可克服经深度治疗的CML-CP患者对Asciminib 和泊那替尼的耐药/不耐受：1.5 年随访的最新数据及综合暴露-反应（E-R）分析”也荣登ASH壁报展示，显示奥雷巴替尼在经多线治疗CML-CP患者中的持久疗效。
值此学术盛会之际， CCMTV临床频道·血液频道将以上报告摘要进行整理，以飨读者。
2024·ASH 原文速递
奥雷巴替尼治疗CML-AP患者：一项中国的多中心回顾性研究
研究背景
奥雷巴替尼是一种新型第三代TKI，已显示出对携带T315I突变以及对伊马替尼或第二代TKI耐药或不耐受的CML-CP或AP患者具有疗效和安全性。然而，关于奥雷巴替尼在CML-AP患者中的治疗数据有限。
研究方法
本研究收集了中国19个中心接受奥雷巴替尼治疗的CML-AP（根据2020年ELN标准诊断）患者的数据。使用Fine-Gray检验计算MCyR、CCyR、MMR和MR4.0的累积发生率，同时定义移植或死亡为竞争事件。通过Kaplan-Meier方法计算PFS和生存率。使用X-tile图确定连续性变量的最佳截断值。采用多因素Cox回归分析探索与奥雷巴替尼结果相关的协变量。
研究结果
基线资料：
共纳入了来自19个中心接受奥雷巴替尼治疗的CML-AP患者89例。其中46例（52%）来自临床试验；43例（48%）来自上市后真实世界。21例（24%）为新诊断的CML-AP，68例（76%）从CML-CP转变为CML-AP。66例（74%）为男性。初始奥雷巴替尼治疗时的中位年龄为44岁。从诊断CML到启动奥雷巴替尼治疗的中位时间为6.2年。36例（40%）患者有≥1种合并症。39例（44%）患者之前接受过2种TKIs治疗；38例（43%），接受过≥3种TKIs治疗。86例患者在接受奥雷巴替尼之前使用Sanger测序检测到BCR::ABL1突变：44例（51%）携带单一T315I突变；16例（19%），T315I加其他突变；12例（14%）其他突变；14例（16%）无突变。
疗效数据：
5例（6%）患者接受口服奥雷巴替尼20mg QOD；19例（21%）接受30mg QOD；58例（65%）接受40mg QOD；7例（8%）接受50mg QOD。中位随访时间为23个月。在42例基线时未达主要血液学反应（MaHR）的患者中，25例（60%）在3个月内实现了MaHR和完全血液学反应（CHR）。5年MCyR、CCyR、MMR和MR4.0的累积发生率分别为49%、49%、49%和39%。22例患者再次进展到AP或急变期，19例患者分别死于疾病进展（n=15）、心血管事件（CVEs）（n=2）、COVID-19（n=1）或未知原因（n=1）。5年PFS和OS概率均为65%。
在多因素分析中，基线时血红蛋白<117 g/L（风险比[HR] = 5.2 [1.8, 14.8]，p = 0.002）、血液中嗜碱性粒细胞≥9%（HR = 3.6 [1.3, 9.6]，p = 0.011）和Ph阳性细胞中额外的细胞遗传学异常（ACAs）（HR = 4.0 [1.8, 10.1]，p = 0.004）与较差的PFS显著相关。合并症（HR = 3.0 [1.1, 8.2]，p = 0.038）和基线时血液中嗜碱性粒细胞≥8%（HR = 4.1 [1.4, 12.1]，p = 0.010）与较差的生存率显著相关。根据基线不良预后协变量的数量，患者被分类为低风险（无，n=18，24%）、中等风险（1或2个，n=51，69%）和高风险（3个，n=5，7%）队列， PFS率差异显著，5年PFS率分别为100%、59%和0；低风险（≤1个，n=69，85%）和高风险（2个，n=12，15%）队列，生存率有显著差异（p = 0.001），5年生存率分别为73%和0。
安全性数据：
73例（82%）患者至少经历了1次治疗相关的不良事件（TRAE）。33例（37%）患者出现了3/4级血液学TRAE，包括白细胞减少（n=18，20%）和血小板减少（n=33，37%）。最常见的非血液学TRAE是皮肤色素沉着（n=48,55%），其次是高甘油三酯血症（42%）和低钙血症（36%）。19例（23%）患者观察到CVEs，包括高血压（14%）、窦性心动过速（6%）、心包积液（5%）、脑梗塞或房颤（各2%），心肌梗死（1%）。
研究结论：
小结
这项研究显示，奥雷巴替尼对提高CML-AP患者的5年MCyR率、CCyR率、MMR率和MR4.0率表现优异。同时研究也关注到了影响CML预后的因素，提示在临床上应积极开展治疗，减少其对预后的影响。该研究成果为CML成人患者临床治疗策略的制定提供了宝贵的参考，期待未来有更多的前瞻性研究探索CML-AP患者应用奥雷巴替尼治疗及CML综合管理对结局的影响，推动CML治疗策略的革新与进步。
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奥雷巴替尼30mg与40mg QOD 在TKI耐药或不耐受的CML-CP患者中的比较：一项多中心倾向性得分匹配（PSM）分析
研究背景
目前比较奥雷巴替尼30mg和40mg QOD治疗TKI耐药和/或不耐受的CML-CP患者疗效和安全性数据有限。
研究方法
本研究回顾了来自中国33家医院的TKI耐药和/或不耐受的CML-CP患者接受奥雷巴替尼30mg或40mg QOD的数据，并进行PSM分析。使用Cox模型识别与治疗反应和结果相关的共变量。在给药前使用UHPLC-MS/MS方法检测给药后6小时，对北京大学人民医院定期接受奥雷巴替尼治疗至少一个月的患者进行血药浓度检测。
研究结果
基线资料：
共有282例CML-CP患者被纳入研究，其中66例接受奥雷巴替尼30mg QOD，216例接受奥雷巴替尼40mg QOD。145例患者（51%）来自临床试验。初始奥雷巴替尼治疗时的中位年龄为39岁。既往TKI治疗的中位持续时间为 45 个月。126例患者(45%)携带单一T3151突变，35例(12%)携带T315I和其他突变，37例(13%)携带其他突变，61例(22%)无突变。49例患者(17%)在 Ph染色体阳性细胞中存在 ACAs，其中 30例(11%)患有高危 ACA。265例(94%)患者因TKI耐药而改用奥雷巴替尼。两剂量组之间的基线共变量没有显著差异，但30mg 组中既往TKI治疗反应更佳（p=0.04）。
疗效数据：
30mg 组的中位随访时间为25个月（IQR：8-75个月），40 mg组为23个月（IQR：7-54个月）。在30mg组中，从启动奥雷巴替尼治疗到减量或停药的中位时间为7个月而在40mg组中为2个月(p=0.03)。在3个月时，30mg组和40mg组在达到完全血液学缓解（CHR）方面没有显著差异(p=0.30)。两剂量组在累积的主要细胞遗传学反应（MCyR）（p=0.43）、完全细胞学反应（CCyR）（p=0.46）、主要分子学反应（MMR）（p=0.45）和分子学反应4.0（MR4.0）（p=0.17）以及无疾病进展生存（PFS）（p=0.99）和生存率（p=0.56）方面没有显著差异。多因素Cox分析进一步确认奥雷巴替尼的剂量与治疗反应和结果没有显著关联。
安全性数据：
30mg组中有36例患者（55%），40mg组中有99例患者（46%）因治疗相关不良事件（TRAEs）暂时减少剂量或中断治疗（p=0.22）。然而，在最后一次随访时，30mg组仍然接受原始剂量的患者比例显著高于40mg组（67% vs 46%，p=0.003）。此外，30mg组中因TRAEs减少剂量或永久中断治疗的患者比例显著低于40mg组（18% vs 39%，p=0.002）。在治疗期间，30mg和40mg组之间在血液学（≥3级）和非血液学（任何级别）TRAEs的发生率没有显著差异：严重血小板减少症，50% vs 44%（p=0.36）；皮肤色素沉着，65% vs 61%（p=0.57）；高甘油三酯血症，40% vs 37%（p=0.71）；性功能障碍，23% vs 16%（p=0.17）。
对于心脑血管TRAEs，两组之间仍无差异：高血压，11% vs 18%（p=0.24）；窦性心动过速，11% vs 7%（p=0.28）；动脉和/或静脉阻塞性事件，5% vs 7%（p=0.72）；心包积液，3% vs 2%（p=0.66）；房颤，2% vs 2%（p=0.66），窦性心动过缓，2% vs 2%（p=0.99）。在30mg组中没有观察到肺动脉高压病例，而在40mg组中报告了2例。PSM分析进一步验证了这些结果。在临床试验和真实世界队列中分别进行了敏感性分析，但对结果无影响。
在定期接受奥雷巴替尼治疗的96例患者中测量了C0和C6的血浆浓度（30mg组，n=64；40mg组，n=32）。40mg组的C0（p=0.001）和C6（p<0.001）水平显著高于30mg组。
研究结论：
奥雷巴替尼30mg QOD作为初始剂量在TKI耐药和/或不耐受的CML-CP患者中显示出与40mg QOD相当的疗效，但具有更好的安全性和耐受性。这一结论需要在更长期的观察研究或随机对照试验中进一步验证。
小结
由于在CML患者中的突出疗效和安全性，奥雷巴替尼已被纳入CSCO指南，并获得众多I级推荐。这项研究结果表明30mg QOD的起始剂量具有与40mg QOD相同的疗效，且安全性和耐受性更佳，进一步证实了其作为二线治疗方案的临床价值，为TKI治疗失败患者提供了安全有效的治疗选择。期待未来有更多的前瞻性研究来进一步探究不同剂量奥雷巴替尼治疗CML-CP患者的长期结局。
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奥雷巴替尼（HQP1351）可克服经深度治疗的CML-CP患者对Asciminib 和泊那替尼的耐药/不耐受：1.5 年随访的最新数据及综合暴露-反应（E-R）分析
研究背景
对第三代（3G）TKI 泊那替尼和/或Asciminib（一种特异性靶向ABL 肉豆蔻酰 （STAMP）的抑制剂）耐药/不耐受的CP-CML患者亟需新的治疗选择。奥雷巴替尼是一种耐受性良好的TKI，具有克服其他TKI耐药的潜力，本次更新介绍了奥雷巴替尼在经多线治疗的CP-CML患者中的疗效和安全性数据。
研究方法
本研究纳入既往接受过≥2种TKIs和/或一种STAMP抑制剂治疗、入组时器官功能良好、且既往治疗未达到MMR的成人CP-CML患者。随机分配接受奥雷巴替尼30、40或50mg QOD，每28天一个周期。同时根据T315I突变状态进行分层，进行全面的E-R分析。
研究结果
基线资料：
截至2024年7月28日，共有67例CML-CP患者入组；中位随访时间为74.3周；中位年龄为50岁；38例（56.7%）为男性。在基线时，19例（28.4%）患者有T315I突变；34例（50.7%）有心血管合并症；BCR::ABL1 IS水平在49例（73.1%）患者中≥10%，在13例（19.4%）患者中为1%至10%，在4例（6%）患者中<1%；1例患者数据缺失。从CML诊断到首次奥雷巴替尼剂量的中位时间为6.3年。21例（31.3%）和34例（50.7%）患者分别接受了3种或≥4种TKIs治疗。在接受泊那替尼治疗的患者中（n = 32；47.8%），23例（71.9%）耐药；8例（25%）不耐受；1例（3.1%）未分类。在接受Asciminib治疗的患者中（n = 20；29.9%），15例（75%）耐药；4例（20%）不耐受；1例（5%）未分类；12例CML-CP患者对泊那替尼和Asciminib均耐药。
安全性数据：
在66例患者中， 62例（93.9%）报告了任何级别的治疗期间出现的不良事件（TEAEs），其中44例（66.7%）经历了≥3级 TEAEs，30例（45.5%）经历了严重TEAEs。此外，60例（90.9%）患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中30例（45.5%）经历了≥3级 TRAEs，11例（16.7%）经历了严重不良事件（SAEs）；4例（6.1%）患者因TRAEs停用奥雷巴替尼（无致死病例）。常见的TRAEs（≥20%）包括肌酸磷酸激酶升高（37.9%）、血小板减少（24.2%）和丙氨酸氨基转移酶升高（22.7%）。常见的≥3级 TRAEs（≥10%发生率）包括血小板减少（16.7%）、中性粒细胞减少（13.6%）和肌酸磷酸激酶升高（12.1%）。在≥2例（3%）患者中发生的与治疗相关的SAEs包括贫血、发热性中性粒细胞减少和肌钙蛋白升高（各2例患者）。没有报告与动脉闭塞事件相关的治疗相关SAEs。在中位治疗持续时间为59.4周后，30例（45.5%）患者需要剂量减少，42例（63.6%）有剂量中断，22例（33.3%）停止治疗。停用原因包括不耐受（n = 6）、疾病进展（n = 3）和其他因素（n = 13），如依从性差、撤回、缺乏反应和/或转换至移植。
疗效数据：
在60例可评估的患者中，有35例（58.3%）实现了CCyR，29/64例（45.3%）达到了MMR。达到MMR的中位时间为91天。在12个月时，整体MMR率为61.4%（27/44）。无论T315I突变状态如何，治疗应答率相似，T315I突变患者的CCyR率为66.7%，无T315I突变患者CCyR率为54.8%，MMR率分别为50.0%和43.5%。接受2种、3种或≥4种TKIs治疗的患者的MMR率分别为66.7%、40.0%和40.6%。
在28例泊那替尼治疗失败的细胞遗传学反应可评估的CP-CML患者中，有15例（53.6%）实现了CCyR，23例既往泊那替尼耐药患者的CCyR率为52.2%（12/23），4例既往泊那替尼不耐受患者的CCyR率为75.0%（3/4）。在30例既往接受泊那替尼治疗的分子学缓解可评估患者中，共有40.0%（12/30）达到了MMR，其中23例既往泊那替尼耐药患者的MMR率为47.8%（11/23），既往6例泊那替尼不耐受患者的MMR率为16.7%（1/6）。
在Asciminib治疗失败的可评估患者中，37.5%（6/16）达到CCyR，30%（6/20）达到MMR，其中既往Asciminib耐药的患者的CCyR率为30.8%（4/13）、MMR率为26.7%（4/15）；既往Asciminib不耐受患者的CCyR率为50.0%（1/2 )，MMR率为25.0%（1/4)。
全面的E-R分析显示，暴露-疗效相关性呈正相关，而对于3级以上TRAEs或TEAEs、严重TEAE、严重TRAEs和中性粒细胞减少的暴露-安全性关系无显著性。
研究结论
奥雷巴替尼在经多线治疗的CML- CP患者中表现出良好的耐受性和强大持久的抗白血病活性。注册研究（POLARIS-2，NCT06423911）正在招募中。
参考文献：
1.Mengyao Yuan，et al. 2024 ASH.Poster: 1767.
2.XS. Zhang，et al. 2024 ASH.Poster: 4529.
3.Elias Jabbour，et al. 2024 ASH.Poster: 3151.
致谢
衷心感谢各位专家在百忙之中拨冗参与本次ASH年会，为血液病领域的学术交流与科研进步注入了强劲动力。在此，特别感谢国家血液系统疾病临床研究中心、北京大学人民医院血液研究所江倩教授、张小帅博士、原梦瑶硕士，以及美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Hagop Kantarjian教授和Elias Jabbour教授等为这些研究的付出和贡献。让我们共同期待未来血液病诊疗领域的蓬勃发展。
专家简介
江倩 教授
北京大学人民医院
医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师
北京大学人民医院 血液科副主任
北京大学人民医院青岛医院 副院长
国际CML基金会国家代表委员会成员
国际白血病及相关疾病比较研究协会委员
中华医学会血液学分会委员，白血病-淋巴瘤学组副组长
北京医学会血液学分会 主任委员
中国抗癌协会中西医整合白血病专业委员会主任委员
中国医药教育协会白血病分会主任委员
Elias Jabbour 教授
MD安德森癌症中心
Professor of Medicine, Department of Leukemia, Division of Cancer MedicineMD Anderson Cancer Center
Elias Jabbour, MD,joined the MD Anderson Cancer Center faculty in 2007 and is currently a professor of medicine in the Department of Leukemia, Division of Cancer Medicine. He is actively involved in developmental therapeutics research in leukemia. Over the past five years he has assisted in developing chemotherapeutic and biologic agents in leukemias and contributed to the development of others, including hypomethylating agents in AML and MDS, tyrosine kinase therapy in CML, and triple therapy in AML.
His research has provided insight into the biology of leukemias, and he has extensively addressed the question of resistance to tyrosine kinase inhibitors analyzing the outcome of these patients.
Disclosures: Dr. Jabbour received research grants from AbbVie, Adaptive Biotechnologies, Amgen, Pfizer, and Takeda; and consultancy fees from AbbVie, Adaptive Biotechnologies, Amgen, Bristol Myers Squibb, Genentech, Incyte, Novartis, Pfizer, and Takeda.
Hagop Kantarjian 教授
MD安德森癌症中心
Chairman, Department of Leukemia
The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Houston, TX, USA
Prof Kantarjian is Samsung Distinguished Leukemia Chair in Cancer Medicine and Chair of the Dept of Leukemia at The University of Texas MD Anderson Cancer Center. His research were the basis for the FDA approvals of over 20 drugs in leukemia. His research contributions in CML with novel TKIs (imatinib, dasatinib, nilotinib, and bosutinib) improved the 10-year survival from 20% to 90%: in acute lymphocytic leukemia improved cure rates from 20% to 60+%; discovery of decitabine for the treatment of myelodysplastic syndrome, and of clofarabine for the treatment of leukemias, among others.
Prof Kantarjian is an author on over 2000 peer-reviewed publications and has received several prestigious awards including the Jeffrey A Gottlieb Memorial Award, the John Mendelsohn Lifetime Scientific Achievement Award, the Joseph H. Burchenal Memorial Award,the Charles A. LeMaistre, M.D. Outstanding Achievement Award in Cancer, and America’s Top Doctors, Castle Connolly Medical (2003-present).
张小帅 博士
北京大学人民医院
北京大学 医学博士研究生
导师：江倩 教授
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院血液科
曾在Blood、Leukemia、Am J Hematol、Clin Lymphoma Myeloma Leuk及中华血液学杂志以第一/共一作者身份发表数篇论著
获北京大学医学部“优秀博士研究生创新基金”项目；2021年美国血液学年会（ASH）口头报告，2022年获Leukaemia UK International Scholarship奖，2021年第24届全国临床肿瘤学大会（CSCO）等口头报告；连续两年（2021-2022年）获欧洲血液学（EHA）年会及John Goldman Conference on CML国际学术会议等壁报展示
原梦瑶 硕士
北京大学人民医院
北京大学 医学硕士研究生 导师：江倩教授
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院血液科
研究成果曾获2024年欧洲血液学年会（EHA）、JOHN GOLDMAN CONFERENCE ON CML 国际学术会议及美国血液学年会（ASH）等壁报展示
荣获2024年ESH-iCMLf “Leukaemia UK International Scholarship”及2024年ASH Abstract Achievement Award 摘要成就奖
荟萃名家 聚焦临床
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