引 用 本 文：
金盼盼,李娟,刘天府,麻爱娣,刘元元,王亮,李光明,张岭漪. 乙型肝炎相关原发性肝细胞癌人群疾病特征近5年变化趋势：一项单中心横断面回顾性研究[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：997-1004.
DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240326-00159
通信作者：张岭漪，兰州大学第二医院肝病科
摘 要
目的
研究近5年乙型肝炎相关原发性肝细胞癌（HBV-HCC）患者疾病特征的变化趋势。
方法
通过单中心横断面回顾性分析，对比2012年1月至2016年12月（对照组）与2017年1月至2021年12月（观察组）诊断为HBV-HCC的患者资料。研究变量资料从兰州大学第二医院的医院信息系统电子病例系统提取。采用1∶2倾向评分匹配调整性别和年龄等潜在混杂因素，利用多变量logistic回归分析研究观察组HBV-HCC人群疾病特征变化的影响因素，并采用GraphPad Prism 8.0软件绘制森林图显示logistic回归分析中研究变量的效应大小。计量正态分布资料组间比较用 t检验；组间比较采用 χ2检验。
结果
共收集1 717例符合条件的患者资料，其中对照组510例，观察组1 207例。与对照组相比，观察组新确诊人数增加到2.36倍（1 207例/510例），男性仍为主要发病人群（83.3%比82.7%），发病中位年龄上升（51.9岁比53.5岁， P<0.001），79.4%的HBV-HCC患者未接受过抗病毒治疗，HBeAg阴性患者占比增多（56.4%）。倾向评分匹配调整后，影响HBV-HCC患者的因素包括：有HBV家族史（ OR=1.626，95% CI：1.181～2.238）、有肝细胞癌家族史（ OR=1.388，95% CI：1.013～1.901）、低病毒血症（ OR=1.322，95% CI：1.046～1.671）、丙氨酸转氨酶异常（ OR=1.545，95% CI：1.231～1.940）、肝纤维化（ OR=1.478，95% CI：1.153～1.894）、肝硬化（ OR=1.431，95% CI：1.128～1.815），以及代谢相关脂肪性肝病（ OR=1.438，95% CI：1.116～1.815），HBeAg阳性患者影响因素减少（ OR=0.390，95% CI：0.389～0.617）。然而，早期HBV-HCC诊断人数有所增加（12.7%比19.3%， P=0.001）。
结论
近5年来，HBV-HCC患者的疾病特征正在发生变化。HBV和肝细胞癌家族史、HBeAg阴性、低病毒血症、丙氨酸转氨酶异常、肝纤维化、肝硬化以及代谢相关脂肪性肝病增加了中偏高年龄段男性慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌的风险。
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是导致原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）形成和发展的最主要危险因素 ［ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 ］ 。在过去几十年中，由于HBV疫苗接种计划的广泛实施以及恩替卡韦和替诺福韦等强效抗病毒药物的应用，我国HBV感染从高流行降至中流行地区 ［ 6 ］ ，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的发病率以及HBV相关HCC（HBV-HCC）发病率和病死率整体也呈下降趋势 ［ 7 , 8 , 9 ］ 。然而，一项利用全球疾病负担数据的研究表明2019年全球大约有534 000例HCC新发病例，2010年至2019年间，全球HCC患病率增加了27%，其中39.4%的HCC病例在中国 ［ 10 ］ 。近5年由于人口老龄化和可能存在的肝病危险因素的变迁，HBV-HCC患病率在真实世界临床工作中似乎呈现小幅上升的趋势。本研究旨在分析近5年HBV-HCC人群疾病特征随时间的变化趋势。
资料与方法
1.研究对象：通过兰州大学第二医院的医院信息系统选取2012年1月至2016年12月前5年期间首次住院确诊的HBV-HCC患者的临床资料作为对照组，同时选取2017年1月至2021年12月期间近5年首次住院确诊的HBV-HCC患者的临床资料作为观察组。纳入标准：（1）HBV-HCC患者，CHB诊断标准参照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》 ［ 11 ］ 且HCC的诊断标准参照《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》 ［ 12 ］ ；（2）HBV-HCC合并HBV相关肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）或肝硬化（liver cirrhosis，LC）患者；（3）HBV-HCC合并代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）患者。排除标准：（1）非HBV相关的HCC患者；（2）肝继发性恶性肿瘤患者；（3）HBV-HCC合并有其他脏器恶性肿瘤的患者；（4）HBV-HCC合并抗-HCV阳性且HCV RNA阳性患者；（5）HBV-HCC，但临床数据严重缺失的患者；（6）存在其他肝病如免疫性肝病，持续性或间歇性大量饮酒所致的酒精性肝病、人类免疫缺陷病毒感染等。
2.数据收集：本研究所需临床病例资料均从兰州大学第二医院的医院信息系统电子病例系统中提取。采集首次确诊HBV-HCC患者的变量数据作为基线数据。
3.主要变量的定义：（1）首次确诊年龄（定义为发病年龄）；（2）人体质量指数（body mass index，BMI）：BMI=体质量（kg）/身高（m2）；（3）吸烟：判定标准为每天至少1支、连续吸烟3个月及以上；（4）饮酒：每个月间歇非大量饮酒1～2次，连续3个月及以上；（5）民族：汉族、回族、藏族、东乡族、保安族；（6）抗病毒治疗（antiviral therapy，AVT）史：HCC诊断前至少接受过≥6个月的核苷（酸）类似物或干扰素治疗；（7）HCC家族史：3代以内的直系亲属有1个人或者多个人患过HCC；（8）HF：依据天冬氨酸转氨酶（AST）和血小板比率指数｛aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI=［AST/正常值上限（upper limit of normal，ULN）］/PLT（血小板计数，109/L）×100（＜1排除肝硬化）｝；（9）LC：临床采集依据超声/X线计算机断层摄影术/磁共振成像报告结论；（10）早期HBV-HCC（early HBV-HCC，HBV-eHCC）：依据首次确诊时超声/X线计算机断层摄影术/磁共振成像报告结论（单个肿瘤直径≤5 cm，或多发肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm，不伴有血管及淋巴结的侵犯 ［ 12 ］ ）；（11）MAFLD合并症：存在肝脂肪变性，合并超重、糖尿病或2种轻微的代谢异常表现，如高血压和血脂异常 ［ 13 ］ 。
4.实验室检测：血清HBV DNA：2012—2017年和2018—2021年分别采用罗氏Cobas AmpliPrep/Cobas TaqMan病毒载量检测系统（检测下限＜20 IU/ml）；罗氏Cobas-z480病毒载量检测系统和罗氏Cobas AmpliPrep（检测下限＜500 IU/ml）/Cobas TaqMan（检测下限＜20 IU/ml）病毒载量检测系统。其他生物化学指标采用罗氏Cobas 8000全自动生物化学仪检测。肝脏超声采用西门子HiPath 3000超声诊断仪，肝脏X线计算机断层摄影术成像采用128层X线计算机断层摄影术扫描仪。
5.统计学方法：利用EXCEL软件建立数据库，采用SPSS 23.0进行统计学分析。通过1∶2倾向评分匹配（PSM）调整年龄、饮酒史等潜在混杂因素。利用多变量logistic回归分析判断观察组HBV-HCC人群疾病特征变化的影响因素，并采用GraphPad Prism 8.0软件绘制森林图直观显示logistic回归分析中研究变量的效应大小。计量正态分布资料用 x¯± s表示，组间比较用 t检验；计数资料用例（%）表示，组间比较采用 χ2检验， P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1.两组HBV-HCC患者基线研究变量对比（PSM前）：本研究共收集了1 717例符合纳入标准的HBV-HCC患者资料。其中，对照组510例、观察组1 207例（ 图1 ）。研究比较了近5年内HBV-HCC患者的疾病特征。观察组（1 207例）与对照组（510例）相比，就诊人数增加到2.36倍。两组患者以男性为主，中位年龄从（51.9±9.5）岁上升到（53.5±9.6）岁，而BMI≥24 kg/m2的患者比例也显著增加（23.7%到31.8%， P=0.001）。饮酒史人群从12.5%增加到17.0%（ P=0.021），接受抗病毒治疗的人群从14.3%增加到20.6%（ P=0.002），其中两组均以核苷（酸）类似物治疗为主（87.6%比95.1%）。家族史方面，HBV及HCC家族史的患者比例分别从11.8%增加到17.5%（ P=0.003）和12.4%增加到16.7%（ P=0.024）。在血清病毒学指标中，HBeAg阳性人群对照组较多（60.0%比43.6%， P<0.001），而低病毒水平（low level viremia，LLV）人群从31.6%上升到38.8%（ P=0.005）。HF和LC的发病率上升，观察组中丙氨酸转氨酶（ALT）、AST异常者较多，分别为60.8%和69.1%（ P=0.001）以及71.6%和77.1%（ P=0.014）。血清甲胎蛋白（AFP）阳性率在两组间差异无统计学意义（74.1%、74.3%， P=0.931），但MAFLD合并症的患者比例从25.1%增加到33.4%（ P=0.001）。总体而言，近5年内HBV-HCC患者的疾病特征呈现出明显的变化趋势，这一趋势在家族史、代谢综合征、病毒学指标和肝脏生物化学指标等方面均得到了体现（ 图1 ）。
2.两组HBV-HCC患者基线研究变量对比（PSM后）：两组患者基线研究变量对比PSM后（匹配容差为0.2）结果提示对照组患者510例，观察组患者980例；两组人群在年龄、性别、民族、吸烟史、饮酒史、AVT方面达到均衡，但在HBV家族史、HCC家族史、HBV DNA水平、ALT、AST、HF、LC、MAFLD、及HBV-eHCC分期方面差异均有统计学意义（ 图2 ）。
3.两组HBV-HCC患者疾病特征与时间关联趋势（多变量分析）：调整分布差异后进一步采用二元logistic回归分析，结果显示：与对照组相比，观察组患者更容易受到HBV家族史（ OR=1.626，95% CI：1.181～2.238）及HCC家族史（ OR=1.388，95% CI：1.013～1.901）的影响；更容易合并LLV（ OR=1.322，95% CI：1.046～1.671）；更少呈现HBeAg阳性患者（ OR=0.390，95% CI：0.389～0.617）；存在更高ALT异常者（ OR=1.545，95% CI：1.231～1.940）；呈现更高的HF和LC的趋势，分别为（ OR=1.478，95% CI：1.153～1.894）（ OR=1.431，95% CI：1.128～1.815）；更容易受到MAFLD的影响（ OR=1.438，95% CI：1.116～1.815）；更高的eHCC检出率（ OR=1.642，95% CI：1.205～2.236）（ 图3 ）。
讨 论
2017—2021年，我们对HBV-HCC人群进行了人口学变化趋势的观察。新的确诊人数相较前5年（2012—2016年）增加到2.36倍，尤其在男性中仍然是主要的发病人群。此外，发病年龄也有所上升，从（51.9±9.5）岁增加到（53.5±9.6）岁（ P<0.001）。这一趋势与最近一项关于中国肝癌患病趋势的研究结果相一致，显示随着年龄增长，男性HBV-HCC的发病风险逐渐上升，尤其在>40岁人群更为显著 ［ 14 ］ 。鉴于HBV-HCC与年龄的共线性 ［ 15 , 16 , 17 ］ ，考虑与预期寿命延长、HBV诊断及筛查不足和治疗延迟等因素相关 ［ 18 , 19 , 20 ］ ，然而我国正处于人口老龄化上升阶段，预计年龄的风险因素对于HBV-HCC的影响仍将持续。
多项研究结果显示，HBV家族史和HCC家族史对HCC发生有重要影响 ［ 21 , 22 , 23 ］ 。本研究结果显示近5年内，伴有HBV家族史的患者比例从11.8%增加到17.5%（ P=0.003），而伴有HCC家族史的患者比例从12.4%增加到16.7%（ P=0.024）。这与其他研究结果相一致 ［ 22 , 23 ］ ，表明HCC家族史与HBV感染之间可能存在协同作用，强调了有HCC家族史的患者需要更加强化的HBV感染管理和HCC监测。
对于CHB患者，虽然核苷（酸）类似物长期有效的AVT在降低HBV-HCC风险方面具有作用 ［ 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 ］ ，但在真实世界中，由于多种因素，AVT的接受率仅为15%左右 ［ 30 , 31 , 32 ］ 。本研究结果显示，尽管近5年确诊前接受AVT的人数略有增加（从14.3%增加到20.6%），但仍有79.4%的HBV-HCC患者从未接受过AVT。这可能是HBV-HCC患病率未能有效控制的原因之一，因此迫切需要扩大对CHB人群AVT适应证的强调 ［ 33 ］ ，以促使更多患者获益于AVT和规律复查，有助于实现HCC的早期诊断和治疗。
病毒学特征的变化显示，近5年HBV-HCC人群中LLV患者比例有所上升［31.6%上升到38.8%（ P=0.005）］，而HBeAg阳性患者比例下降（43.6%）、阴性人群占比（56.4%）增多。HBeAg阴性和LLV状态在CHB患者中更为普遍，这与HCC的发生风险密切相关 ［ 34 , 35 , 36 , 37 ］ 。一项针对LLV的HBeAg阴性CHB患者组织学评估发现有一半以上患者存在较重的进展性肝病组织变化并符合抗病毒治疗的指征，这些患者将随着时间推移肝病进展且HCC的发生风险会显著增加，特别是在有HCC家族史的患者中 ［ 38 ］ 。进一步多变量分析结果一致表明，近5年HBeAg阳性患者减少（ OR=0.390，95% CI：0.389～0.617），而HBeAg阴性和LLV（ OR=1.322，95% CI：1.046～1.671）状态的患者增加，这提示HBeAg阴性状态和LLV的增长可能与HBV-HCC的发生风险增加相关。
在疾病特征方面，近5年HBV-HCC患者依然普遍存在慢性肝脏炎症、HF（79.5%）和LC（75.3%）迹象，ALT异常比例为69.1%（ P=0.001）。已有研究者指出，ALT异常水平后期与HCC的发生有关 ［ 39 , 40 , 41 ］ ，而AVT后ALT水平的快速恢复可能最大限度地降低HCC风险。多变量分析结果同样也显示，近5年患者更容易受ALT异常的慢性肝脏炎症（ OR=1.545，95% CI：1.231～1.940）、HF（ OR=1.478，95% CI：1.153～1.894）、LC（ OR=1.431，95% CI：1.128～1.815）的影响，相关机制研究显示慢性肝脏炎症可能是HCC癌前微环境，HF、LC可能为HCC肿瘤微环境来诱导HCC的发生 ［ 42 , 43 , 44 ］ 。这强调了需要持续的AVT不仅最大程度抑制病毒同时减轻肝脏炎症来降低HBV-HCC ［ 45 , 46 ］ ，而且现行指南建议对于存在HF或LC的患者，无论其ALT和HBV DNA水平如何，均需要AVT ［ 47 ］ 。
MAFLD对HBV-HCC的影响成为近5年的新变化。研究者发现，受MAFLD影响的患者比例增加（25.1%至33.4%， P=0.001）其中BMI≥24 kg/m2患者人群从23.7%增加到31.8%（ P=0.001），提示高MAFLD患病率在HBV-HCC人群中也同时存在，但MAFLD与HBV-HCC之间的关系仍存在争议，有研究表明，暴露于MAFLD的CHB患者比没有代谢危险因素的患者发生HCC的风险更高 ［ 48 ］ 。而有些研究提示HBV合并MAFLD人群HCC发生风险高于无合并MAFLD的人群，如中国台湾一项队列研究证实，超重（25.0 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2）与CHB患者ALT水平升高（ P=0.000 1）以及HCC风险增加相关（ HR=1.48，95% CI：1.04～2.12） ［ 49 ］ ；另一项研究表明，CHB患者合并肥胖和/或糖尿病但少于3种代谢危险因素面临HCC的风险明显低于合并3种及以上代谢因素人群，10年累积HCC发病率分别为6.43%和13.6%，（ P=0.049 3） ［ 50 ］ ；最新一项荟萃分析，探讨了亚洲CHB患者的肝脂肪变性患病率和影响因素，结果显示：肝脂肪变性可能会加速CHB患者向HCC进展 ［ 51 ］ ；我们多变量分析结果显示近5年患者更容易受MAFLD的影响（ OR=1.438，95% CI：1.116～1.815）的影响。因此，应考虑受MAFLD影响的CHB患者增加发生HCC的风险，特别是在目前MAFLD没有有效的治疗选择的情况下，这需要引起关注。
血清AFP在HBV-HCC早期诊断中的作用保持了高度一致性（74.1%、74.3%， P=0.931），但有意义的是近5年HBV-eHCC早期诊断的比例有所提高［12.7%增加到19.3%（ P=0.001）］，可能与CHB人群定期筛查意识和检测技术的提高有关。
我们的研究表明，近5年来HBV-HCC患者的人群特征正在发生变化，仍需要重点关注CHB男性群体，确诊时患者年龄较大，更容易受HBV家族史、HCC家族史的影响，更多的患者呈现LLV、HBeAg阴性、ALT异常状态及更高的HF、LC的趋势，接受AVT率低，并可能受到MAFLD的影响，HBV-eHCC检出率有所提高。
我们的研究初步提示了近5年HBV-HCC患者人群特征的变化，需要更加关注CHB男性患者、有家族史的患者，以及存在LLV、HBeAg阴性、ALT异常、慢性肝脏炎症和LC的趋势。低AVT接受率和MAFLD的增加也需要引起警觉。本研究仅为单中心研究，仅可反映一部分HBV-HCC人群的变化特征，上述影响因素相互作用，很难鉴别它们对HCC发生和发展的影响；因此，对于高风险的CHB人群，需要更强化监测，以实现早期HCC的发现和干预。
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