为什么慢性乙型肝炎患者长期核苷（酸）类似物治疗后，仍然会发生肝癌呢？
HBV DNA整合是HBV致癌的主要机制
机制上，HBV DNA整合主要通过以下几种方式导致肝癌发生：
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HBV DNA倾向于整合在转录活跃的宿主基因的启动子区域或外显子区域，导致原癌基因激活或抑癌基因功能破坏。
2
HBV DNA整合可使宿主染色体尤其是整合位点局部染色体不稳定性增加 。
3
病毒的野生型/截短的病毒蛋白乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、HBx，及其与宿主基因形成的融合蛋白的致癌作用 。
慢性乙型肝炎患者长期NAs治疗后仍然发生肝癌的可能原因
目前，以ETV、TDF、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）和艾米替诺福韦（TMF）为代表的NAs被各大指南推荐为一线抗病毒药物，显著减缓了慢性HBV感染者的疾病进程，降低了终末期肝病的发生率，并在临床治疗中应用十分广泛。
然而，慢性乙型肝炎患者的肝癌发生率仍然居高不下。究其原因，有以下几点：
诊断率和治疗率过低
HBV感染仍然是我国主要的公共卫生问题。目前，全球慢性HBV感染的诊断率和治疗率仅分别为12.7%和8.0%，我国也仅为22.0%和17.0%。
治疗时机过晚
尽管国内外各大指南已经对抗病毒治疗的适应证逐步放宽，但以前仍然有很多患者因不满足抗病毒指征而无法进行抗病毒治疗，从而导致疾病进展。
更早对慢性乙型肝炎患者开展抗病毒治疗，可以减少包括肝癌在内的终末期肝病的发生。
因此，在最新发布的《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》中扩大了抗病毒指征：对HBV DNA阳性患者，只要年龄>30岁都建议进行抗病毒治疗。
NAs抗病毒作用相对有限
NAs的作用机制是与细胞内dNTP竞争性地掺入到负链DNA的3’-末端并中断其合成，从而抑制病毒DNA复制，但对共价闭合环状DNA并无直接作用 。
研究表明，胞内平均每种dNTP含量约为10 nmol/108个细胞，相对较高的dNTP使得NAs难以100%地抑制子代松弛环状DNA合成 ，并由此导致低病毒血症发生、相对较高的肝癌发生风险 。
NAs清除既往整合作用弱、对携带
HBV DNA整合肝细胞克隆增生集落
的作用有限
NAs对已经存在的携带HBV DNA整合的克隆性扩增所形成的肝细胞集落清除作用有限，而这些增生集落是肝细胞不断突变积累发生恶性转化的源头，最终导致肝癌发生风险难以被完全消除。
如何减少肝癌发生风险
综上所述，尽管NAs治疗可以显著抑制HBV复制，减少肝脏炎症和纤维化程度，但按以前的指南推荐启动抗病毒治疗的时机较晚，对此时患者肝组织内既存的克隆性扩增细胞克隆集落的清除作用相对有限，难以显著降低HBV相关肝癌的发生。
因此，应尽早对慢性HBV感染者开展抗病毒治疗，以减少HBV DNA整合和克隆性扩增的发生，降低肝癌发生风险。
此外，临床治愈意味着绝大部分HBV DNA整合事件被清除，能显著减少肝癌等不良肝病结局，故应对符合条件的准临床治愈人群（优势人群，如HBsAg<1 500 IU/ml）适时进行序贯/联合长效干扰素治疗，以追求临床治愈。
另外，即使是已经实现临床治愈的患者，由于其肝组织内存在转录活跃的共价闭合环状DNA和整合的HBV DNA，甚至肝组织内可检测到HBsAg的表达，所以对于这类患者仍需密切随访以降低肝癌发生风险。
文章来源：
刘新,杜欣雨,鲁凤民. 慢性乙型肝炎患者长期核苷（酸）类似物治疗后仍然发生肝癌的原因探讨[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：1032-1036.
DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20231205-00266
通信作者：鲁凤民，北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心，北京大学人民医院 北京大学肝病研究所
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