2024年乙型肝炎防治进展
一、 全球消除乙型肝炎进展
2024年世界卫生组织 (WHO) 报告全球消除乙型肝炎进展及2025年、2030年消除乙型肝炎的目标 (表1)。
表1 全球消除乙肝进展和目标
据2024年WHO报告，2022年全球慢性HBV感染流行率3.2%，估计有2.54亿例慢性HBV感染者。全球慢性HBV感染流行率及例数见图1。
图1 全球慢性HBV感染流行率及例数
WHO报告，2022年全球新生儿乙型肝炎疫苗首剂及时接种率和3剂全程接种率分别为45%和84% (图2)。我国新生儿乙型肝炎疫苗首剂及时接种率和3剂全程接种率分别为95.6%和99.6%, 已达到WHO提出的到2030年90%的目标。
图2 全球新生儿乙型肝炎疫苗首剂及时接种率和3剂全程接种率
WHO报告，全球2022年乙型肝炎诊断率和治疗率分别为13.4%和2.6% (图3)，我国分别为24%和6.4%，距离WHO提出的到2030年诊断率90%、治疗率80%，还有很大差距。
图3 2022年全球乙型肝炎诊断率和治疗率
二、WHO慢性HBV感染者预防、诊断、关怀和治疗指南
2024年3月WHO在2024年第33届亚太肝病学会年会上发布了“慢性HBV感染者预防、诊断、关怀和治疗指南”，与WHO 2015年版指南比较，2024年版指南降低了治疗标准，符合该指南治疗标准的慢性乙型肝炎患者比例由2015年的8%~15%提高至50%以上 (图4)。
图4 2024年慢性HBV感染者预防、诊断、关怀和治疗指南治疗标准
三、我国发布成人HBV筛查和接种乙肝疫苗专家建议
为提高乙型肝炎的诊断率和治疗率，降低发病率和死亡率，中华预防医学会于2024年7月发布了“成人乙型肝炎病毒感染筛查、检测及管理专家建议”和“成人乙型肝炎疫苗接种专家建议”。前者的主要建议是：① ≥18岁成人均应筛查，一生至少筛查1次；② 孕妇于每次妊娠时，均应尽早筛查；③ 所有高危人群不管年龄如何，均应筛查；④ 对持续暴露高危因素的易感人群定期检测；⑤ 对所有愿意检测者筛查；⑥ 筛查HBsAg、抗-HBs、抗-HBc 3项；⑦ 根据筛查结果，采取相应的管理。
成人乙型肝炎病毒感染的筛查及管理见图5。
图5 成人乙型肝炎病毒感染的筛查及管理
后者的主要建议是：① 18~59岁无HBV疫苗接种史和感染史者；② ≥60岁有HBV高风险成人；③ ≥60岁无HBV高风险成人可接种；④ 对乙型肝炎疫苗接种史和HBV感染史不详者，可在接种首剂乙型肝炎疫苗前采血筛查，尔后，按筛查结果决定是否进行全程接种；⑤ 成人在接种乙型肝炎疫苗前可不筛查HBV感染。
四、慢性乙型肝炎功能性治愈
功能性治愈是现有抗HBV药物和在研抗HBV新药临床试验的主要治疗终点，其定义是：① HBV DNA 10 IU/ml；② HBsAg 0.05 IU/mL (伴或不伴抗-HBs阳转)；③ HBeAg消失 (抗-HBe阳性或阴性) ；④ 丙氨酸转移酶 (ALT) 正常值上限 (ULN，即男30 U/L，女19 U/L)；⑤ 肝组织病理学改善；⑥ 巩固治疗24周；⑦ 停药后24周上述指标仍维持不变 (图6)。
图 6 慢性乙型肝炎功能性治愈示意图
应用现有抗HBV药物治疗，提高慢性乙型肝炎功能性治愈率，主要有以下2种策略：
1.NAs治疗后，对优势人群加用或单用Peg-IFN-α治疗策略
所谓优势人群是指：① HBV DNA <10 IU/ml；② HBeA血清学转换 (抗-HBe阳转)；③ HBsAg <500 IU/ml；④ ALT ULN。对这些优势人群，加用Peg-IFN-α治疗，基线HBsAg 100 IU/ml、200 IU/ml和 500 IU/ml的慢性乙型肝炎功能性治愈率分别53.02%、30.29%和20.04%；单用Peg-IFN-α治疗，基线HBsAg 100 IU/ml、 200 IU/ml和 500 IU/ml 慢性乙型肝炎功能性治愈率分别55.84%、27.32%和19.12% (图7)。
图7 对NAs治疗的优势人群，加用或单用Peg-IFN-α的功能性治愈率
2.“停药-治愈”NAs有限疗程治疗策略
越来越多的研究证据表明，经NAs治疗后，达到以下标准的无肝硬化HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者：① HBsAg 100 IU/mL；② HBeAg阴性 (抗-HBe阳性)；③ HBV DNA 10 IU/mL；④ ALT ULN (男30、女19 U/L)；⑤ 巩固治疗至少1年，上述指标维持不变；⑥ 停药后确保密切监测，停用NAs可提高功能性治愈率。
中国台湾报告，1087例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，593例继续NAs治疗，494例停用NAs，随访10年，停药组HBsAg消失率 (23%) 显著高于继续治疗组 (3%) (P＜0.0001)。
五、在研抗HBV新药
目前有40余种治疗慢性乙型肝炎新药正在进行临床试验。在研的治疗慢性乙型肝炎新药主要分两大类：靶向病毒制剂 (DAA) 和靶向宿主制剂 (DHA)。前者分① 抑制病毒复制；② 降低病毒抗原。靶向宿主制剂 (DHA) 为调节宿主的免疫制剂 (表2)。
表2 在研抗HBV新药
在众多在研新药中，提高功能性治愈率最有希望的药物是：反义寡核苷酸 (ASO，如Bepirovirsen, BPV) 和小干扰RNA (siRNA，如JNJ-3989、Xalnesiran等)。
1.反义寡核苷酸 (ASO)
Yuen等报告BPV 2b期 B-Clear多中心随机开放临床试验，将入组的CHB患者随机分为A、B、C、D等 4组，A组每周皮下注射BPV 300 mg，连续治疗24周，该组分NAs治疗组 (68例) 和初治组 (70例)，停药时两组HBsAg消失率分别为26%和29%，停药后24周时，两组HBsAg消失率分别为12%和14%。
Buti等报告BPV 2b期 B-Together多中心随机开放临床试验，给CHB患者每周皮下注射BPV 300 mg，连续治疗24周，尔后每周皮下注射Peg-IFN-α 180 g，治疗24周，Peg-IFN-α停药后随访24周，所有入组患者的HBsAg和HBV DNA消失率为9% (5/55)，基线HBsAg 3000 IU/ml患者的HBsAg和 HBV DNA消失率为14% (5/37)。提示BPV与Peg-IFN-α序贯治疗可提高HBsAg和HBV DNA消失率 (图8)。BPV 3期临床试验 (B-Well) 正在进行中。
图8 Bepirovirsen (BPV) 2b期 B-Together临床试验结果
2.小干扰RNA (siRNA)
罗氏公司研发的siRNA Xalnesiran (RG6346) 联合Peg-IFN-α或Ruzotolimod (一种TLR-7激动剂) 2期临床试验的入组患者标准是：① CHB 6个月；② NAs治疗12个月；③ HBV DNA LLOQ或 20 IU/ml；④ ALT 1.5 ULN；⑤ 无肝硬化。将入组的CHB患者随机分为5组：A组30例，Xalnesiran (100mg，每4周皮下注射) + NAs，治疗48周；B组30例，Xalnesiran (200mg，每4周皮下注射) + NAs，治疗48周；C组34例：Xalnesiran (200mg，每4周皮下注射) + NAs，治疗48周，另于第12~24周和第36~49周分别每日1次口服Ruzotolimod 150mg；D组30例，Xalnesiran (200mg，每4周皮下注射) + NAs + Peg-IFN-α (180 µg，每周皮下注射1次)，治疗48周；E组36例，服用NAs作为对照组。但各组患者均持续服用NAs，直至符合停药标准。A、B、C、D和E组于停药后均随访24周，其HBsAg消失 (0.05 IU/ml) 率分别为7%、3%、13%、23%和0%，提示Xalnesiran (RG6346) 联合Peg-IFN-α或Ruzotolimod可提高HBsAg消失率。但HBsAg消失只见于基线HBsAg 1000 IU/ml 的CHB患者。
3.衣壳组装调节剂 (CAM) + siRNA + NAs 2b期临床试验 (BEEF-2)
Agarwal等报告的CAM + siRNA + NAs 2b期临床试验 (BEEF-2) 为双盲、安慰剂对照随机研究，入组130例经NAs治疗HBV DNA完全抑制的HBeAg阴性CHB患者，试验组85例，接受JNJ-3989 (siRNA, 200 mg，每4周皮下注射1次) + JNJ-6379 (CAM, 240 mg，每日口服1次) + NAs (每日口服)；安慰剂组用JNJ-3989安慰剂 + JNJ6379安慰剂 + NAs，两组均治疗48周，停药后随访48周。
随访至停药后24周和48周，无1例患者获得功能性治愈 (HBsAg消失) ，但治疗至48周，试验组HBsAg平均下降水平较安慰剂组明显 (1.89 : 0.06 log10 IU/ml, P = 0.001)；随访至48周时，试验组HBsAg水平较基线 >1 log10 IU/ml占81.5%，安慰剂组仅为12.5%；试验组HBsAg 100 IU/ml比例大于安慰剂组(46.9% : 15.0%)。停药后，试验组HBV DNA复阳和ALT升高率 (再治疗率) 低于安慰剂组 (9.1% : 26.8%)。提示CAM + siRNA + NAs 2b联合治疗可明显降低HBsAg水平，但无1例获得功能性治愈。
4.免疫调节剂新药
目前进入2期临床试验的免疫调节剂新药见表3。
表3 进入2期临床试验的免疫调节剂新药
但至今尚无一种免疫调节剂新药被证明可获得功能性治愈。
