引 用 本 文
周路路,白萧萧,东冰,辛杰晶,徐光华,刘娜. 低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者不确定期临床特征分析[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11):970-975.DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20231028-00158
通信作者:刘娜,延安大学附属医院感染病科延安市重点实验室
正文
慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染的自然史分为乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg)阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)、HBeAg阴性慢性HBV感染、HBeAg阴性CHB 4个期,其变化是动态复杂的,反映了病毒状态与宿主免疫应答之间的相互关系 [ 1 , 2 , 3 , 4 ] 。部分患者HBV血清学标志物、HBV DNA、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和肝脏病理学模式不同于上述4个传统分期,临床称为不确定期慢性HBV感染 [ 5 , 6 ] 。近期研究发现不确定期慢性HBV感染者肝组织存在损伤,进展为肝癌风险较高,而抗病毒治疗会改善部分患者的预后 [ 7 , 8 , 9 , 10 ] 。《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》 [ 1 ] 将HBeAg阴性慢性HBV感染者定义为ALT持续正常、HBV DNA检测不到、血清乙型肝炎表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)处于低水平(<1 000 IU/ml),肝组织无或仅有轻度炎症,可伴有不同程度的肝脏纤维化。基于此,本研究回顾性分析低病毒载量(HBV DNA<2 000 IU/ml)HBeAg阴性慢性HBV感染者不确定期临床特征,从而为临床诊疗提供参考依据。
资料与方法
1.研究对象和设计:回顾性收集2013年9月至2021年7月延安大学附属医院感染病科门诊和/或病房就诊的ALT持续正常低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者,根据患者基线HBsAg水平分为低HBsAg组(<1 000 IU/ml)和高HBsAg组(≥1 000 IU/ml)。纳入标准:(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》 [ 1 ] 诊断标准,HBsAg持续阳性(>6个月),HBeAg阴性,抗-HBe、抗-HBc阳性;(2)所有患者随访1年以上且ALT和肝脏硬度测定值(liver stiffness measurement,LSM)持续正常,10 IU/ml≤HBV DNA<2 000 IU/ml;(3)所有患者入组前均未使用核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]和/或干扰素抗病毒治疗。排除标准:(1)合并其他肝炎病毒、巨细胞病毒感染;(2)合并酒精性肝炎、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病和自身免疫性肝病;(3)接受化疗或应用免疫抑制剂的患者;(4)资料缺失或失访的患者;(5)已诊断为肝硬化、肝癌的患者。该研究获得延安大学附属医院伦理委员会批准(批件号0000-0002-9842-0112),并由于是回顾性研究而免除了患者的知情同意。
2. 随访:所有患者每6~12个月复查1次,复查指标包括HBsAg、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA、ALT、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、白蛋白(albumin,Alb)、甲胎蛋白、LSM和腹部彩色多普勒超声;随访终点为患者启动抗病毒治疗或诊断为肝炎活动、肝衰竭、肝硬化、肝癌或HBsAg自然阴转。HBV DNA阴转:随访终点患者至少连续2次HBV DNA<10 IU/ml或<100 IU/ml;ALT持续正常:随访过程中患者ALT持续≤40 U/L;LSM持续正常:随访过程中患者LSM持续<7.3 kPa。
3.统计学方法:采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,所有数据均进行正态性检验,计量资料服从正态分布用均数±标准差( x¯± s)表示,组间比较采用独立样本 t检验或配对 t检验;不服从正态分布则用中位数和四分位间距[ M( Q1, Q3)]表示,组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验或Wilcoxon符号秩和检验。计数资料组间比较采用 χ2检验或Fisher确切概率法。以 P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
1. 一般资料:收集符合要求的患者共139例,低HBsAg组59例,高HBsAg组80例;两组患者基线年龄、性别、HBsAg差异有统计学意义(P<0.05),乙型肝炎家族史、随访时间、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA、ALT、AST、Alb、LSM差异无统计学意义(P>0.05)。见 表1 。66例患者随访过程中行肝活检,低HBsAg组20例,15.00%存在中度肝组织损伤(A2/F2);高HBsAg组46例,32.61%存在中度肝组织损伤(A2/F2)。见 表2 。
2. 随访终点各指标变化情况及临床特征:低HBsAg组患者HBsAg、抗-HBc、ALT随访前后差异存在统计学意义,抗-HBe、HBV DNA、AST、Alb、LSM差异无统计学意义;高HBsAg组患者HBsAg、抗-HBc随访前后差异存在统计学意义,抗-HBe、HBV DNA、ALT、AST、Alb、LSM差异无统计学意义。见 表3 。低HBsAg组27例患者随访结束时HBsAg下降≥0.5 log10IU/ml,6例患者HBV DNA阴转,52例患者ALT持续正常,57例患者LSM持续正常;高HBsAg组3例患者HBsAg下降≥0.5 log10IU/ml,无患者HBV DNA阴转,72例患者ALT持续正常,79例患者LSM持续正常。两组患者随访终点HBsAg下降率、HBV DNA阴转率差异存在统计学意义,而ALT和LSM持续正常率差异无统计学意义。低HBsAg组4例患者随访结束同时出现HBsAg、HBV DNA阴转,达到乙型肝炎康复(HBsAg阴性、HBV DNA阴性、ALT正常),无患者进展为肝硬化、肝癌;高HBsAg组无患者出现乙型肝炎康复,2例患者进展为肝硬化,无患者进展为肝癌。见 表4 。
讨 论
既往国内外各大CHB防治指南均是根据HBV感染自然史决定是否对患者进行抗病毒治疗,近年来随着抗病毒治疗适应证的逐步放宽,慢性HBV感染管理模式已发生改变,但对低病毒载量HBeAg阴性不确定期慢性HBV感染者抗病毒治疗仍存在争议 [ 1 , 11 , 12 ] 。有学者认为这类患者肝硬化、肝癌发生率低,部分患者可以自发出现HBsAg清除,一般不推荐抗病毒治疗,然而研究发现部分患者肝组织存在损伤,与健康人群相比HCC及终末期肝病的发生率明显升高 [ 7 , 8 , 10 ] ,聚乙二醇干扰素(pegylated interferon,PEG-IFN)序贯或联合NAs可以显著提高这部分患者的HBsAg清除率 [ 13 , 14 , 15 ] ,因此建议积极抗病毒治疗。可见目前国内外学者对这部分患者临床管理意见尚未达成一致,故本研究回顾性分析其临床特征,以期为临床诊疗提供帮助。
66例患者随访过程中行肝活检,约27.27%患者肝组织存在中度炎症和/或纤维化,10.79%患者随访过程中出现ALT一过性或持续升高,2.16%患者LSM高于正常水平,提示长期低水平HBV DNA复制导致部分患者肝组织存在损伤,甚至进展为肝硬化、肝癌,及早启动抗病毒治疗可能会改善其预后。进一步分析发现两组患者随访结束时抗-HBc均出现降低,有研究发现定量抗-HBc可以反映ALT正常或轻度升高CHB患者肝脏炎症严重程度,随访结束时患者抗-HBc出现自发下降,可能与其肝脏炎症有关 [ 16 , 17 , 18 ] 。ALT可以准确反映肝脏炎症活动情况,是慢性HBV感染者抗病毒治疗指征的主要指标之一,有研究发现目前所设定的ALT正常上限值可能被高估,尤其是慢性HBV感染者 [ 19 , 20 , 21 ] 。韩国一项队列研究分析12 486例CHB患者ALT与肝病相关病死率的关系,结果显示男性ALT>34 U/L和女性>30 U/L患者的肝病相关病死率显著升高 [ 22 ] 。本研究低HBsAg组患者随访结束时ALT水平出现自发降低,但与其预后的关系需进一步研究证实。
本研究共纳入139例低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者,低HBsAg组患者中位随访32个月,高HBsAg组患者中位随访36个月,两组患者随访结束时HBsAg均降低。低HBsAg组患者随访结束时6例出现HBV DNA阴转,其中4例患者同时出现HBsAg阴转;高HBsAg组无患者出现HBV DNA、HBsAg阴转,2例患者在随访过程中进展为肝硬化。近期有研究发现长期接受NAs治疗的CHB患者,抗病毒过程中出现持续低病毒血症不仅促进肝纤维化进展,而且增加肝癌发生风险 [ 23 , 24 , 25 ] 。有证据表明HBeAg阴性、低病毒载量慢性HBV感染者HBsAg≥1 000 IU/ml发生肝脏恶性肿瘤的风险显著高于HBsAg<1 000 IU/ml患者 [ 26 , 27 ] 。本研究绝大多数入组患者HBV DNA长期处于低水平复制,属于自然状态下的持续低病毒血症 [ 28 ] ,意味着其存在肝纤维化进展,发生肝硬化、肝癌风险明显升高,尤其是HBsAg处于高水平的患者。近年来随着对抗病毒治疗方案的不断探索,越来越多循证医学证据表明PEG-IFN单药或序贯联合NAs可以显著提高低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者HBsAg清除率 [ 29 , 30 ] 。Wu等 [ 31 ] 对142例HBsAg<1 500 IU/ml低病毒载量HBeAg阴性慢性HBV感染者予以PEG-IFNα治疗48周,HBsAg清除率为43.3%,随访至72周增加为50.7%。而Zeng等 [ 32 ] 研究表明HBeAg阴性慢性HBV感染者接受PEG-IFN治疗前基线HBsAg水平越低(<20 IU/ml),其HBsAg清除率越高。HBsAg清除可以显著降低CHB患者肝癌的发生风险,越早清除其预后越好 [ 33 , 34 ] 。因此,笔者认为低病毒载量HBeAg阴性不确定期慢性HBV感染者应积极抗病毒治疗,尤其是PEG-IFN序贯或联合NAs可以显著降低患者HBsAg水平,对于部分合适的人群及早实现HBsAg清除从而改善其预后。
综上所述,低病毒载量HBeAg阴性的不确定期慢性HBV感染者并非疾病良性状态,绝大部分患者长期处于自然状态下的持续低病毒血症,肝组织存在损伤,甚至进展为肝硬化、肝癌。只要患者HBV DNA阳性,均建议抗病毒治疗。
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