引用本文
吕勇,韩国宏,樊代明. 肝硬化急性静脉曲张出血的治疗现状[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：1037-1041.
DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240306-00113
通信作者：吕勇，空军军医大学西京医院消化内科
正文
急性食管胃静脉曲张的出血（acute variceal bleeding，AVB）是肝硬化的严重并发症，占肝硬化患者上消化道出血原因的70%左右。随着止血技术和在基础治疗方面的进步，AVB相关病死率已经大幅度降低，但是，在最近的队列研究中，6周病死率仍然超过15% ［ 1 , 2 ］ 。研究表明，静脉曲张出血已经不再是AVB患者死亡的主要原因，大多数患者死亡与肝肾功能恶化或感染有关 ［ 3 ］ 。因此，AVB的治疗不仅要注重止血，还要注重保护肝脏，防止急性肾损伤和预防感染 ［ 4 , 5 ］ 。
基础治疗
AVB治疗的目标是控制出血，防止早期再出血，降低6周病死率 ［ 6 ］ 。AVB的管理，尤其是高危患者的管理，需要多学科的协同合作。AVB的标准治疗措施包括血流动力学复苏、血管活性药物（特利加压素或生长抑素及其类似物）联合诊断时的内镜治疗（最好是内镜套扎），以及尽早预防性使用抗生素 ［ 4 ， 6 , 7 ］ 。
对发生急性静脉曲张出血的患者，应当立即给予血流动力学复苏 ［ 8 ］ 。根据目前对非肝硬化危重患者的建议，应当维持平均动脉压在65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右，迅速纠正低血容量可以降低肾功能衰竭的风险 ［ 4 ］ 。但同时也要避免过度扩容，因为过度扩容可能会增加门静脉压力，阻碍血栓形成，增加再出血的风险。事实上，一定程度的低血容量和低血压会促进内源性血管活性系统的激活，导致内脏血管收缩，从而降低门静脉血流和压力。当血红蛋白降至7 g/l以下时，应给予输血，目标是为维持血红蛋白浓度在7～9 g/l ［ 8 ］ 。随机对照试验显示，限制性红细胞输注策略（维持血红蛋白浓度在7～9 g/l）可提高Child-Pugh A级和B级患者的生存率 ［ 9 , 10 ］ 。但是，不同个体的输液/扩容策略应综合考虑如年龄、心血管疾病、持续出血和血流动力学状态等因素。
肝硬化患者存在凝血功能紊乱，可导致出血和血栓形成。由于抗凝和促凝通路同时发生变化，大多数患者实现了一种新的止血再平衡 ［ 11 ］ 。基于现有数据，对肝硬化凝血功能紊乱和血小板减少症的管理不作明确推荐 ［11］ 。在肝硬化患者中，单独测量凝血酶原时间或国际标准化比值并不能作为判断凝血功能紊乱和/或控制出血失败或再出血的可靠指标。尽管能够纠正凝血酶原时间，随机对照试验不支持对AVB患者使用重组因子VIIa ［12］。
特异性治疗
一旦怀疑上消化道出血来源于食管底静脉曲张破裂，应当及时给予血管活性药物。血管活性药物治疗需要维持的时间尚无定论，通常建议维持5 d，以防止早期再出血。然而，一项随机对照试验显示，特利加压素使用24 h与使用72 h相比较，止血效果无明显差异 ［ 13 ］ 。另外一项随机对照试验显示，特利加压素、生长抑素、奥曲肽在控制急性出血的效果方面也没有明显差异 ［ 14 ］ 。
一旦患者已经稳定并接受血管活性药物治疗，必须进行内镜检查以确定出血的来源。目前没有随机对照试验明确肝硬化上消化道出血患者内镜检查的最佳时机 ［ 15 ］ 。通常建议在入院后的12～24 h内进行 ［ 16 ］ 。内镜联合血管活性药物治疗比单独内镜治疗更有效。无论是内镜下硬化疗法还是套扎治疗都是非常有效的控制出血的方法。然而，随机对照试验结果显示，对AVB患者，内镜下套扎术具有较高的出血控制率和较低的不良事件发生率，因此血管活性药物联合内镜套扎术是首选的治疗方法 ［ 16 ］ 。如果套扎治疗在技术上有困难时，则可换用硬化治疗。放置鼻胃管清洗和排空胃，同时使用红霉素可以缩短内镜治疗的时间。然而，目前证据并不充分。
近年来，止血喷剂hemospray在胃肠镜检查中得到了广泛的应用 ［ 17 ］ 。hemospray是一种一次性使用装置，可通过内镜管道喷洒到出血点上。当该药物粉末接触到血液后，它可以吸收水分形成一种具有黏合附着特性的凝胶，可以在出血点上形成一种稳定的机械屏障，起到黏合和覆盖的作用。虽然hemospray最初主要是针对非静脉曲张出血的治疗而研发的，但一些初步证据表明，它们在静脉曲张出血的急诊治疗中也有一定的效果。最近一项随机对照试验显示，标准治疗联合早期（入院后2 h）使用hemospray较标准治疗能够显著降低AVB患者控制出血失败率及6周病死率 ［ 18 ］ 。同时，5%～10%的患者在内镜套扎后2周会发生溃疡出血，需要住院治疗和输血，使用hemospray也有助于预防和控制内镜套扎后的溃疡出血。
预防并发症
AVB的主要并发症包括细菌感染、肝性脑病和肾损伤。预防并发症必须从患者入院时开始，与维持血流动力学稳定、控制出血同时进行 ［ 16 ］ 。
AVB患者容易发生细菌感染，大约20%的患者在入院当天发生感染，高达50%的患者在住院期间发生感染 ［ 19 ］ 。大多数感染发生在出血后的5～7 d内。AVB患者最常见的感染是菌血症（19%～56%）、细菌性腹膜炎（19%～37%）、尿路感染（12%～34%）和肺炎（12%～19%）。细菌感染可加重门静脉高压，增加出血控制失败和再出血率以及病死率 ［ 20 ］ 。荟萃分析结果表明，抗生素预防可明显降低AVB细菌感染、再出血和病死率 ［ 21 ］ 。因此，所有患者在出现AVB时应尽早开始抗生素预防，并持续5～7 d。大多数患者推荐口服喹诺酮类药物，对于高危患者（腹水、严重营养不良、脑病或胆红素>3 mg/dl）、喹诺酮耐药细菌感染发生率高的医院和既往已预防性使用喹诺酮类药物的患者，应考虑三代头孢类药物（如头孢曲松） ［ 4 ］ 。
细菌感染风险与肝病严重程度密切相关。一项纳入381例接受或未接受抗生素预防的AVB患者的回顾性研究显示，AVB患者细菌感染风险随Child-Pugh评分增加而增加。在对倾向评分进行调整后，没有接受抗生素治疗的Child-Pugh A级患者发生感染的风险几乎可以忽略不计，这表明这些患者可以避免使用抗生素预防感染 ［ 22 ］ 。然而，在Baveno VI共识会议上，建议在正式推荐避免对Child-Pugh A级的AVB患者进行抗生素预防之前，还需要进行前瞻性的多中心试验 ［ 6 ］ 。
AVB是肝性脑病发生发展的重要诱因，其机制是通过肠道吸收血液蛋白所产生的氨等有毒物质。口服不可吸收的双糖（乳果糖或乳糖醇）、经鼻胃管或灌肠给药可有效预防和治疗AVB患者的肝性脑病。一项纳入70例患者的随机临床试验表明，与未使用乳果糖相比，乳果糖在降低肝硬化AVB患者的肝性脑病发生率方面是有效的 ［ 23 ］ 。抗生素利福昔明是乳果糖治疗后肝性脑病复发患者维持缓解的有效补充疗法，但是没有可靠的数据支持利福昔明的单独应用 ［ 24 ］ 。
肾损伤是AVB死亡的独立预测因子。因此，适当补液和维持电解质平衡对维护肾功能至关重要 ［ 4 ］ 。应避免服用可能加重低血容量的利尿剂和肾毒性药物，如氨基糖苷类和非甾体抗炎药物。可通过血肌酐、尿素、电解质浓度的连续测量和每日利尿的量化来监测肾功能。
控制急性出血失败：“挽救性”治疗
尽管应用了上述标准治疗，仍有高达10%～15%的患者发生持续的静脉曲张出血或早期再出血。最近一项研究表明，药物和内镜无法控制的出血或者反复发生的出血患者具有较高的发生慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）风险 ［ 25 ］ 。并且ACLF是肝硬化静脉曲张出血控制失败患者42 d（危险比=4.5）和1年（危险比=5.2）死亡的最重要的决定因素。“挽救性”经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）可提高因静脉曲张破裂出血而继发的ACLF患者42 d和1年的生存率 ［ 25 ］ 。因此，对于药物和内镜无法控制的出血或者反复发生的出血，TIPS是首选的“挽救性”治疗措施。在某些情况下，因为缺乏医疗资源或患者存在TIPS相关的禁忌证（重度肺动脉高压、肝脏弥漫性恶性肿瘤、右心衰竭等），可能无法进行TIPS治疗。在这种情况下，可以尝试再次内镜治疗，同时优化血管活性药物治疗策略，如将生长抑素的剂量加倍和/或改用特利加压素 ［ 26 ］ 。
三腔二囊管是大出血或反复出血的临时治疗方法。目前指南建议，只有在大量出血的情况下才能使用三腔二囊管作为过渡至TIPS的一种“桥梁”治疗手段 ［ 4 ］ 。自膨式食管覆膜支架（ELLA支架）是三腔二囊管的一种安全有效的替代措施 ［ 27 ］ 。最近的一项随机对照试验比较了食道金属支架与使用三腔二囊管治疗顽固性食管静脉曲张出血的疗效，自膨式支架组的治疗成功率（定义为在15 d内控制出血，且无严重不良反应）显著高于三腔二囊管组。两组生存无明显差异，但是支架组不良事件较少 ［ 28 ］ 。因此，对于药物和内镜无法控制的出血或者反复发生的出血，如条件许可，建议使用食管支架作为TIPS的桥梁治疗。
AVB的危险分层与早期TIPS治疗治疗
1.AVB的危险分层：AVB患者是一个异质性较大的人群，其死亡风险存在明显差异。对于单纯静脉曲张出血的肝硬化患者，预后良好。但是如果静脉曲张出血伴有其他肝硬化并发症，如腹水和/或肾功能不全，则短期病死率较高 ［ 29 ］ 。肝静脉压力梯度（HVPG），肝脏疾病的严重程度、内镜下活动性出血（尽管已经使用了血管活性药物）、肝性脑病、血小板计数以及门静脉血栓等因素与出血控制失败独立相关 ［ 30 , 31 , 32 , 33 ］ 。入院时休克、5 d内不能控制出血、Child-Pugh评分、终末期肝病模型评分或凝血酶原时间<40%、肝性脑病、肝癌、入院时出血、出血后7 d内使用类固醇药物、年龄>60岁等是6周死亡的独立预测因素 ［ 1 ， 33 , 34 ］ 。
HVPG>20 mmHg是5 d内控制出血失败的独立危险因素。此外，药物治疗后HVPG降低<10%与较高的5 d治疗失败率相关。HVPG>16 mmHg与死亡和/或早期再出血独立相关。肝硬化Child-Pugh A级或终末期肝病模型评分<11的静脉曲张出血患者生存率几乎为100%。而Child-Pugh C级、终末期肝病模型评分>19或标准治疗失败的患者死亡风险较高 ［ 35 ］ 。鉴于肝硬化危重患者容易发生多器官功能衰竭，已有学者建立了多器官功能衰竭的定量模型，如序贯器官衰竭估计评分和慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分等。最近一项欧洲多中心研究显示，AVB伴有ACLF的患者6周及1年出血率和病死率显著高于没有ACLF的患者 ［ 36 ］ 。同时，中国的一项研究显示，使用慢性肝功能衰竭联盟-急性失代偿评分（chronic liver failure consortium acute decompensation score，CLIF-C ADs）评分可将Child-Pugh B级肝硬化AVB患者分为低风险（CLIF-C ADs<48），中度风险（CLIF-C ADs 48～56）和高风险（CLIF-C ADs>56）3层，相应的6周病死率分别为5.6%，16.8%和25.4% ［ 37 ］ 。
这些研究结果表明，多种临床和血流动力学特征可以预测患者的预后，从而有助于对AVB患者进行危险分层，为急性静脉曲张出血的个体化治疗策略提供了可能。早期筛选标准治疗失败的高危患者并在这些患者中使用更有效的替代治疗方法可能会改善他们的预后。
2.高危患者的治疗—早期TIPS：早期TIPS的概念是对控制出血失败的高危患者早期应用TIPS，控制出血，从而降低出血引起的多器官功能衰竭和死亡的风险。这个概念的提出是基于早期研究发现，对于内镜和药物无法控制的出血或者治疗后反复发生出血的患者实施挽救性TIPS，止血率较高（93％～100％），但是其早期病死率仍然没有降低（27％～55％） ［ 38 ］ 。而这些患者的肝功能较差，对出血的耐受性较差。每一次出血对其都是一次“打击”，其发生多器官功能衰竭的风险将显著增加。这些接受挽救性TIPS治疗的患者，最终不是死于再出血，而是死于多次出血后的并发症——多器官功能衰竭 ［ 39 , 40 ］ 。因此，一些学者提出，如果对内镜和药物控制出血失败高危的患者，早期实施TIPS早期控制出血，那么他们死于出血引起的多器官功能的风险将会显著降低。
最早对“高危”患者的定义是HVPG≥20 mmHg。Monescillo等 ［ 41 ］ 发现对HVPG≥20mmHg的患者出血后24 h内行TIPS（而非标准治疗失败后），较内镜联合血管活性药物治疗能够显著降低出血控制失败率及6周病死率 ［ 41 ］ 。但是，很多中心不能进行HVPG的测量，特别是对于急性静脉曲张的患者早期测量HVPG就更加困难，因此，该研究结果并没有在临床实践中得到广泛应用。后来的学者尝试用临床指标替代HVPG定义“高危”的标准。Garcia-Pagan等 ［ 42 ］ 将“高危”患者接受早期TIPS的标准定义为肝功能Child-Pugh B级伴内镜下有活动性出血或Child-Pugh C级的患者。虽然几项观察性研究的结果存在争议 ［ 2 ， 43 , 44 , 45 ］ ，但是两项随机对照试验 ［ 42 ， 46 ］ 均显示对于这些“高危”患者，在出血后72 h内行覆膜支架TIPS，与内镜联合血管活性药物治疗相比，不仅能降低再出血率，还能提高患者的生存率，并且没有显著增加肝性脑病的风险。这些结果也被最近一项纳入1 327例高危患者的个体化荟萃分析所证实 ［ 47 ］ 。但是，应当指出的是，内镜下活动性出血受到诸多因素（如出血距离入院时间，血管活性药物使用距离内镜检查时间、不同的内镜操作者等）的影响，并不是一个客观、可靠、稳健的危险分层指标 ［ 48 ］ 。因此，早期TIPS的危险分层标准和最佳适应人群仍然需要进一步研究。
另一方面，虽然美国肝病学会指南、英国胃肠病学会指南以及Baveno VI门静脉高压专家共识已经明确推荐，对于药物和内镜初始治疗失败率高的急性静脉曲张出血患者（如Child-Pugh C级<14分或Child-Pugh B伴有活动性出血），必须考虑早行覆膜支架TIPS（72 h内，24 h内为最佳时机） ［ 4 ， 6 , 7 ］ 。但是早期TIPS在真实世界中的应用率仍然较低。最近欧洲的两项大型观察性研究显示，在真实世界中，仅有7%～13%的患者接受了早期TIPS治疗 ［ 44 ， 49 ］ 。临床医生对早期TIPS是否能改善肝硬化急性静脉曲张出血患者的生存尚缺乏信心以及很多中心不具备TIPS技术条件是主要的原因。因此，早期TIPS的推广与应用仍然任重而道远。
小结与展望
急性静脉曲张出血的病死率仍然很高（约15%），标准治疗包括联合使用血管活性药物、内镜套扎和预防性抗生素。有效的复苏（止血、容量管理）是预防并发症的关键。挽救性TIPS是止血失败的首选措施。对于血流动力学不稳定的患者，三腔二囊管或自膨式覆膜食管支架可以作为最终治疗的桥梁。对于治疗失败的高危患者（HVPG≥20 mmHg，Child-Pugh B级伴活动性出血或Child-Pugh C级<14分），应首选早期TIPS。危险分层和个体化治疗可以改善AVB患者的预后，未来的研究应当进一步明确早期TIPS的危险分层标准和最佳适应人群。
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