庄辉院士：慢性乙型肝炎功能性治愈不是梦

慢性乙型肝炎（乙肝）功能性治愈是现有抗乙肝病毒（HBV）药物和新药临床试验的主要治疗终点，其定义是：①HBV DNA＜10 IU/mL；②HBsAg＜0.05 IU/mL（伴或不伴抗-HBs阳转）；③HBeAg血清学转换（抗-HBe阳性或阴性）；④丙氨酸转移酶（ALT）＜正常值上限（ULN，即男性30 U/L，女性19 U/L）；⑤肝组织病理学改善；⑥巩固治疗24周；⑦停药后24周，上述指标仍维持不变（图1）。

慢性乙肝患者接受现有或新的抗病毒药物治疗后，达到①~⑤指标后，还应巩固治疗至少24周，由图2可见，巩固治疗24周及以上慢性乙肝患者的HBsAg持续消失率显著高于巩固治疗短于12周患者。

此外，确证HBsAg消失对提高HBsAg持续消失率也不可或缺。所谓确证HBsAg消失是指：停药后24周，HBsAg仍低于0.05 IU/mL，即至少检测2次，间隔24周，HBsAg持续＜0.05 IU/mL（图3）。

值得指出的是，慢性乙肝肝硬化患者即使HBsAg消失，也不能认为是功能性治愈，因慢性乙肝肝硬化患者经抗病毒治疗后，肝硬化程度可能有所逆转，但仍有肝硬化或显著肝纤维化，肝组织学不可能完全恢复正常。此外，HBsAg消失时有肝硬化患者发生肝细胞癌（HCC）风险较无肝硬化患者高11.4倍。因此，世界卫生组织（WHO）2024年版慢性乙肝指南建议：肝硬化患者需终生接受抗病毒治疗，不能停药。

应用现行抗HBV药物核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFN-α）单药治疗慢性乙肝的HBsAg消失率低于5%（表1）。

但现行抗HBV药物对两类经严格选择的慢性乙肝患者治疗，可获得较高的功能性治愈率。

（1）NAs治疗后，达到①HBV DNA＜10 IU/mL；②HBeA血清学转换（抗-HBe阳转或阴性）；③HBsAg＜500 IU/mL；④ALT＜ULN的无肝硬化慢性乙肝患者，加用或单用Peg-IFN-α治疗，55.84%~11.38%可获得功能性治愈（图4）。

有研究报道，对47例此类功能性治愈的慢性乙肝患者进行检测发现，23.4%患者肝内HBV cccDNA和HBV DNA均为阴性，提示已达到完全治愈（彻底治愈）（图5）。

（2）慢性乙肝患者经NAs有限疗程后获得功能性治愈，指经NAs治疗后，达到：① HBsAg＜100 IU/mL；②HBeAg血清学转换（抗-HBe阳性）；③HBV DNA＜10 IU/mL；④ALT＜ULN（男性30 U/L、女性19 U/L）；⑤巩固治疗至少1年，上述指标维持不变；⑥停药后确保密切监测无肝硬化的慢性乙肝患者，停用NAs治疗，28.3%~33%可获得功能性治愈（表2、图6）。

NAs有限疗程治疗慢性乙肝策略见图7。

NAs治疗有限疗程停药后，必须确保密切监测，停药后前3个月，每月检测1次ALT和HBV DNA，之后每2~3月检测1次ALT和HBV DNA，评价其是否需要再治疗。1年后每3~6月监测1次（图8）。

目前进入临床试验的功能性治愈新药有40余种，主要分两大类：①靶向病毒的新药（DAA）；②靶向宿主的新药（DHA）。前者主要分抑制HBV复制和降低HBV抗原产生两类；后者分诱导固有免疫、诱导适应性免疫、治疗性疫苗和抗体制剂等。但目前慢性乙肝功能性治愈最有希望的新药是反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）（表3）。

Yuen等报告BPV Ⅱb期 B-Clear多中心随机开放临床试验，将入组的慢性乙肝患者随机分为A、B、C、D 4组，A组每周皮下注射BPV 300 mg，连续治疗24周，该组分NAs治疗组（68例）和初治组（70例），停药时两组HBsAg消失率分别为26%和29%，停药后24周时，两组HBsAg消失率分别为12%和14%（表4）。

Buti等报告BPV Ⅱb期 B-Together多中心随机开放临床试验，给慢性乙肝患者每周皮下注射BPV 300 mg，连续治疗24周，然后每周皮下注射Peg-IFN-α180 μg，治疗24周。Peg-IFN-α停药后随访24周，所有入组患者的HBsAg和HBV DNA消失率为9% （5/55），基线HBsAg ≤3000 IU/mL患者的HBsAg和 HBV DNA消失率为14%（5/37）。提示BPV与Peg-IFN-α序贯治疗可提高HBsAg和HBV DNA消失率（图9）。BPV Ⅲ期临床试验（B-Well）正在进行中。

罗氏公司研发的Xalnesiran（RG6346）联合Peg-IFN-α或Ruzotolimod（一种TLR-7激动剂）Ⅱ期临床试验的入组标准是：①确诊慢性乙肝≥6个月；②NAs治疗≥12个月；③HBV DNA ＜LLOQ或＜20 IU/mL；④ALT＜1.5×ULN；⑤无肝硬化。

将入组的慢性乙肝患者随机分为5组：A组30例，Xalnesiran（100 mg，每4周皮下注射）+NAs，治疗48周；B组30例，Xalnesiran（200 mg，每4周皮下注射）+NAs，治疗48周；C组34例：Xalnesiran（200 mg，每4周皮下注射）+NAs，治疗48周，另于第12~24周和第36~49周分别每日1次口服Ruzotolimod 150 mg；D组30例，Xalnesiran（200 mg，每4周皮下注射）+NAs+Peg-IFN-α（180 μg，每周皮下注射1次），治疗48周；E组36例，服用NAs作为对照组。但各组患者均持续服用NAs，直至达到停药标准。

A、B、C、D和E组于停药后均随访24周，其HBsAg消失（＜0.05 IU/mL）率分别为7%、3%、13%、23%和0%，提示Xalnesiran（RG6346）联合Peg-IFN-α或Ruzotolimod可提高HBsAg消失率。但HBsAg消失只见于基线HBsAg＜1000 IU/mL的慢性乙肝患者（图10）。

Agarwal等报告的CAM+siRNA+NAs Ⅱb期临床试验（BEEF-2）为双盲、安慰剂对照随机研究，入组130例经NAs治疗HBV DNA完全抑制的HBeAg阴性慢性乙肝患者，试验组85例，接受JNJ-3989（siRNA，200 mg，每4周皮下注射1次）+JNJ-6379（CAM，240 mg，每日口服1次）+NAs（每日口服）；安慰剂组用JNJ-3989安慰剂+JNJ6379安慰剂+NAs，两组均治疗48周，停药后随访48周。

随访至停药后24周和48周，均无患者获得功能性治愈（HBsAg消失），但治疗至48周，试验组HBsAg平均下降水平较安慰剂组明显（1.89 log10 IU/mL vs. 0.06 log10 IU/mL，P=0.001）；随访至48周时，试验组HBsAg水平较基线下降＞1 log10 IU/mL占81.5%，安慰剂组仅为12.5%；试验组HBsAg＜100 IU/mL比例大于安慰剂组（46.9%vs. 15.0%）。停药后，试验组HBV DNA复阳和ALT升高率（再治疗率）低于安慰剂组（9.1%vs. 26.8%）。提示CAM+siRNA+NAs Ⅱb联合治疗可明显降低HBsAg水平，但无1例获得功能性治愈（图11）。

（4）进入Ⅱ期临床试验的免疫调节剂新药（表5）

但至今尚无一种免疫调节剂新药被证明可获得功能性治愈。

目前功能性治愈最有希望的治疗策略是：抑制病毒复制、降低HBV抗原产生和恢复对HBV的免疫应答药物联合治疗（图12）。

但何时联合、不同药物如何序贯治疗、治疗的持续时间、个体化治疗等尚需进一步研究。庄辉院士表示，山高路崎，行则将至！慢性乙肝功能性治愈不是梦，人类终将治愈慢性乙肝！