引用本文
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张俊杰,高海女. 盐酸氟西汀改善肝性脊髓病症状1例[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(11)：1028-1031.
DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240131-00069
通信作者：高海女，杭州市浙江树人大学树兰国际医学院附属树兰（杭州）医院感染科
肝性脊髓病是慢性肝病基础上合并的罕见神经系统疾病，起病隐匿缓慢，临床表现与其他神经系统疾病所引起的痉挛性截瘫易混淆，神经系统影像学可表现正常，易误诊或漏诊导致预后不佳。现报道1例不明原因下肢痉挛性截瘫患者，最终依据患者肝硬化病史、血浆氨偏高及肝脏电子计算机断层扫描血管造影结果显示脾肾间巨大分流，在多学科讨论后确诊肝性脊髓病。患者在降血氨内科治疗联合脾肾分流道封堵术后症状改善，在此基础上加用盐酸氟西汀辅助治疗，患者下肢运动功能得以进一步改善。通过该病例以期提高临床对肝性脊髓病认知以及诊治水平。
肝性脊髓病（HM）是在慢性肝病基础上出现神经系统并发症，通常表现为肢体对称性进行性痉挛性截瘫 ［1］ 。因多有自发性或手术继发形成的门体静脉分流（PSS）基础，又称门腔分流性脊髓病。临床上较为罕见 ［2］ ，发病机制尚不明确，加之该病起病缓慢隐匿，易误诊或漏诊。HM具有致残性，临床尚无特效治疗手段，临床预后一般不佳。现报道本院收治1例不明原因下肢痉挛性截瘫患者，最终依据患者肝硬化病史、血浆氨偏高及肝脏电子计算机断层扫描血管造影（CTA）结果显示脾肾间巨大分流，在多学科讨论后确诊HM。患者在降血氨内科治疗联合脾肾分流道封堵术后症状改善，在此基础上加用盐酸氟西汀辅助治疗，患者下肢运动功能得以进一步改善。我们对该病例诊治经过进行总结并进行文献复习，以期指导临床HM诊治。
一、病例资料
患者男性，38岁，因“发现乙型肝炎肝硬化10年，进行性运动障碍3年”入院。患者10年前因解黑便，于当地医院诊断为“乙型肝炎肝硬化失代偿期，消化道出血”，行胃镜检查未见明显食管胃底静脉曲张，内科保守治疗后消化道出血症状好转。患者肝脏磁共振成像（MRI）检测结果显示肝硬化，脾大，为预防再次消化道出血，行脾脏切除术以缓解门静脉压力。出院后患者长期服用拉米夫定抗病毒，定期复查结果提示HBsAg转阴，HBV DNA低于检测下限，未再次出现肝硬化相关并发症，遂停用拉米夫定，后复查HBsAg以及HBV DNA持续阴性。3年前患者无明显诱因出现右下肢乏力进行性加重，伴肌张力增高，腱反射亢进，小腿肌肉痉挛表现，患者多次于当地医院神经内科、骨科就诊，诊断为“痉挛性截瘫”，完善头颅、颈椎、腰椎磁共振平扫，除腰椎L4～5段椎间盘突出外，未发现其他异常。予以营养神经药物保守治疗，疗效不佳。患者未进一步就诊，患者肢体症状逐渐累及左下肢，双下肢跨步困难，行走呈剪刀样步态，天冷时加剧，无感觉异常，无大小便失禁，无意识状态改变，无发热、寒战等表现。患者为求进一步诊治，至我院住院治疗。
患者既往有慢性肾脏病史5年，肾脏穿刺检测结果提示膜性增生性肾小球肾炎，以大量蛋白尿，低白蛋白血症，反复下肢及眼部水肿，轻度高血压为主要表现，目前中药调理，自述疗效不佳。有谷胱甘肽过敏史，表现为喉头水肿。近亲中1个哥哥有HBV感染病史，否认家族3代内有遗传病史。入院后体格检查：体质量指数23.7 kg/m2，肝病面容，全身皮肤巩膜无黄染。左侧腹部可见长约10 cm陈旧性手术瘢痕，余心、肺、腹部查体未见阳性体征。双下肢有轻度水肿，肌力Ⅲ级，肌张力增高。扑翼样震颤可疑阳性，双下肢腱反射亢进，余神经系统查体阴性。入院初步诊断：（1）乙型肝炎后肝硬化失代偿期，肝性脑病（1度），肝硬化伴食管胃底静脉曲张，脾切术后，低蛋白血症，腹腔积液；（2）膜性增生性肾小球肾炎；（3）高血压1级（低危）。
入院后完善相关检查，检查结果具体如下：血常规：白细胞计数3.7×109/L，中性粒细胞1.0×109/L，血红蛋白116 g/L，血小板115×109/L。血清生物化学检查：白蛋白21.5 g/L，丙氨酸转氨酶28 U/L，天冬氨酸转氨酶41 U/L，总胆红素24 μmol/L，肌酐51 μmol/L，补体C3 0.62 g/L，补体C4 0.06 g/L，钾4.07 mmol/L，钠142 mmol/L，钙2.02 mmol/L，镁0.70 mmol/L。凝血功能：凝血酶原时间14.3 s，国际标准化比值1.19，凝血酶时间21.2 s。HBsAg阴性，抗-HBe阳性，抗-HBe阳性。HBV DNA低于检测值。血浆氨：121 μmol/L。尿常规：隐血1＋，蛋白质2＋，红细胞72.8个/μl，白细胞27.4个/μl。24 h尿蛋白定量：尿蛋白定量2 822.0 mg/L，24 h尿总蛋白3 245.3 mg。尿微量蛋白4项：尿液免疫球蛋白G：164.00 mg/L，尿微量白蛋白1 910.0 mg/L。
肝胆脾胰B型超声波检查：肝硬化，肝多发囊肿；胆囊壁胆固醇结晶；脾切除术后，脾区静脉曲张。肝胆MRI平扫：肝内少许斑点状DWI高信号，建议增强MRI检查或随访复查；肝硬化，脾大，腹水；肝多发囊肿；脾胃周多发增粗、迂曲血管影。肝脏CTA：腹腔干动脉瘤；脾静脉增粗；胃底、脾周静脉曲张，脾周曲张静脉与左肾静脉交通（ 图1A ）。多发性周围神经病变：神经传导速度示两侧腓肠、腓浅神经感觉传导诱发电位波幅降低，神经传导速度、波幅、F波等未见明显异常；肌电图示检肌未见明显异常。全外显子基因检查： PKD1基因有一个错义杂合突变，该基因致病性突变可导致常染色体显性多囊肾病。
患者入院后给予呋塞米联合螺内酯利尿，门冬氨酸鸟氨酸、利福昔明联合乳果糖降低血氨，厄贝沙坦降尿蛋白以及补充白蛋白等内科保守治疗，在内科治疗2个月后，患者血浆氨有所下降，但始终无法达到正常水平，双下肢症状仅有肌力轻度改善，剪刀样步态未有变化。因此邀请神经内科、肾内科、放射介入科以及肝病科进行多学科讨论。神经内科建议患者进一步完善椎管侧弯处MRI扫描（轴位矢状位），躯体感觉诱发电位以及超长链脂肪酸、肾上腺皮质功能、维生素B12等检查明确诊断；肝病科表示结合患者慢性肝病病史，血浆氨持续升高以及脾肾间分流道结构存在，诊断上首先考虑HM，同意神经内科意见继续完善相关检查以排除其他神经系统疾病；放射介入科表示患者血浆氨持续升高与脾肾分流道过粗有关，可考虑行脾肾分流道封堵术，减少分流道血流量，可能对降低患者血氨及改善HM症状有益。肾内科表示患者肾活检提示膜增生性肾小球肾炎，尿蛋白3 g/d，可暂继续血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物降尿蛋白，若后续HM病情稳定，可考虑加用霉酚酸酯，后续肾内科随访。
综合多学科讨论结果，为患者制定了脾肾分流术手术治疗方案，在术前患者接受了门静脉压力测定，测得术前基线门静脉压力为12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），作为评估患者术后发生静脉曲张破裂出血的风险。患者在接受脾肾分流手术后（ 图1B ），考虑到患者目前处于临床显著性门静脉高压，在评估患者血压、心率后予卡维地洛1粒，1次/d，降低门静脉压力。术后患者血浆氨复测遂从100 μmol/L降至77 μmol/L，在2周时间内，患者血浆氨正常，双下肢肌力明显增高，肌张力增高表现缓解，行走时剪刀样步态明显改善。但2周后，患者自觉双下肢症状未进一步改善，因此在目前药物方案基础上加用盐酸氟西汀胶囊20 mg，1次/d，后逐渐加量至40 mg，1次/d，患者自觉服药后双下肢肌力得以进一步改善，可达IV级，双下肢水肿消退，步态更为轻快，日步行量由4 000步增加至8 000步。患者住院及出院随访期间的治疗方案及病情变化见 表1 。
二、讨论
HM是慢性肝病患者合并的一种以双下肢对称性痉挛下截瘫为主要表现的罕见的神经系统并发症，最早于1948年由Leigh和Cars首先报道。杨明芝等 ［1］ 对近10年国内文献报道的562例HM病例进行临床特征分析，结果显示患者男女比例为6.7∶1.0，发病年龄跨度大，平均年龄在46岁左右，国内病因以乙型肝炎相关肝病为主（64%），所有患者均发生在肝硬化失代偿期，有约58%的患者同时合并有肝性脑病，约92%患者有血浆氨升高，约33%患者有PSS术或自然门体静脉分流病史。值得指出的是，血叶酸水平、头颅X线计算机断层摄影术/MRI、脊髓MRI检查、脑脊液检查等神经系统检查超2/3患者正常，大多数辅助检查缺乏诊断特异性，目前HM临床诊断也仍主要依赖于排除诊断。
在本病例中，患者是乙型肝炎肝硬化失代偿期，曾发生门静脉高压、消化道出血等失代偿事件，脾脏切除术后状态，这些是PSS形成或HM发生的临床特征及潜在高危因素。诊断上结合患者典型的临床症状和体征，肝脏CTA明确脾肾分流道的存在以及持续性的高血氨血症即可考虑HM。同时头颅MRI、脊髓MRI以及相关血液指标的检查排除了脑部、脊髓其他可能疾病以及全身营养/代谢疾病。该病例还完善了全外显子基因检测以排除遗传相关疾病，尽管未完善脑脊液检查，但在多学科讨论下基本确诊HM。
考虑到HM的不可逆性与致残性，需要明确患者目前疾病的严重程度以评估预后。有研究根据下肢症状的严重程度、辅助行走工具以及肌力分级，将HM分为4个等级 ［3 , 4 , 5］ 。本例患者可独立行走，并且可从蹲位不借助外力自行起立，查体下肢肌力Ⅳ级，考虑仍属于HM 1级，因此应采取更为积极的治疗措施。目前经颅磁刺激引起运动诱发电位与躯体感觉诱发电位相关研究提示可以根据中枢电位传导时间用于判断HM严重程度并预测患者接受肝移植术后HM临床恢复情况 ［3］ ，可以作为除临床症状外的另一预后预测指标，但仍需进一步验证。
HM目前尚无明确有效的治疗方法，内科常规药物治疗均疗效不佳 ［6］ ，单纯降血氨治疗对HM几乎无效 ［7］ 。肝移植是目前根治早期HM最有前景的治疗策略 ［8］ 。本例患者表达了肝移植的意愿，但在肝源紧缺的情况下，目前患者肝功能很难获取肝源的优先分配。经血管介入行PSS封堵术常用于分流手术或经颈静脉肝内门体分流术术后发生频发肝性脑病患者，目前也有应用于HM治疗的报道。Zhao等 ［9］ 回顾性分析29例经颈静脉肝内门腔静脉分流术术后发生HM患者，显示限流手术可以改善HM临床症状且在HM症状出现后的6个月内实施获益更大，进一步研究发现限流手术术后患者肝功能以及门静脉压力无明显变化 ［10］ 。本例患者在PSS封堵术后2周内即出现血浆氨正常，肌力以及剪刀样步态明显改善，术前患者接受了门静脉压力评估，测得压力为12 mmHg，为显著门静脉高压，遂术后予卡维地洛1粒/d降低门静脉压力，建议定期内镜随访，随访至今患者尚未发生消化道出血事件。
分流封堵术后2周患者临床症状改善趋于平缓，考虑到患者目前年龄较轻，后续延缓HM的进展以及改善患者生活质量是主要的治疗目标。我们予患者盐酸氟西汀胶囊20 mg 1次/d长期口服，后逐渐增加至40 mg 1次/d以改善症状。患者自觉服用后较封堵术后相比，下肢水肿消退明显，步态轻快，日步行量由4 000步增加至8 000步，肌力可达Ⅳ级，且无明显不良反应。盐酸氟西汀胶囊为5-羟色胺再摄取提取剂，临床上常用于治疗抑郁及焦虑等精神疾病，而2011年法国的FLAME临床试验 ［11］ ，发现了服用氟西汀可明显提高缺血性脑卒中后偏瘫患者的运动功能，安全性方面受试患者耐受良好。此外，氟西汀还被报道应用于先天性肌无力综合征中的慢通道综合征类型的患者治疗中 ［12 , 13］ ，通过阻滞乙酰胆碱能受体的开放时间来改善肌无力症状。
通过本病例的诊治及相关文献的复习，从临床诊断、预后判断、潜在新型治疗手段以及长期疗效预测等多个方面深入了解HM。HM对患者长期预后以及身心有严重危害，而临床早期诊断以及干预措施缺乏，本病例报告重点突出了在分流道封堵基础上通过盐酸氟西汀胶囊可以进一步改善HM患者的长期预后，以及如何长期监管患者疾病及并发症进展。期望为未来进一步的临床及基础研究奠定基础。
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