慢性乙型肝炎功能性治愈的
争论热点 (上)
一、 更新的慢性乙型肝炎功能性治愈的定义
美国和欧洲肝病学会于2017、2019和2022年先后召开了3次有关慢性乙型肝炎功能性治愈的联席会议。2019年和2022年联席会议发布的关于慢性乙型肝炎功能性治愈的定义见表1。
表1 2019年和2022年美国和欧洲肝病学会联席会议关于慢性乙型肝炎功能性治愈的定义
由于近年来慢性乙型肝炎功能性治愈研究的不断进展，其定义不断更新，主要更新点如下：① HBsAg水平＜定量下限 (LLOQ)，指明是＜0.05 IU/ml；② HBV DNA水平改为＜定量下限 (LLOQ)，不是检测不到，并指明是＜10 IU/ml；③ 2019年将功能性治愈分为理想的功能性治愈 (idealistic functional cure) 和现实的功能性治愈 (realistic functional cure), 但2022年不再区分，统称为功能性治愈。
近年来，多项研究表明，在首次检测到HBsAg＜0.05 IU/ml，再巩固治疗≥24周，可显著降低停药后HBsAg阳转率；HBsAg消失至少需检测2次，间隔24周，即停药后24周检测HBsAg仍＜0.05 IU/ml，为确证HBsAg消失 (图3)。因此，在功能性治愈定义中，应再增加2条：① 巩固治疗≥24周；② 停药后24周检测HBsAg仍＜0.05 IU/ml，即确证为HBsAg消失 (图1、2)。
图1 巩固治疗＞24周，HBsAg复阳率低
图2 巩固治疗<12月与≥12月HBsAg复阳率无差异
图3 确证HBsAg消失者 (停药24周时HBsAg仍＜0.05 IU/ml) HBsAg复阳率低
2022年美国和欧洲肝病学会联席会议的纪要中指出，功能性治愈者的肝组织学明显改善，类似于非活动期慢性HBV感染，为无或轻度炎症和/或纤维化。HBsAg消失时有肝硬化患者发生肝细胞癌 (HCC) 显著高于无肝硬化患者。因此，世界卫生组织 (WHO) 2024年3月发布的“慢性HBV感染者预防、诊断、关怀和治疗指南”，建议慢性乙型肝炎肝硬化患者终身抗病毒治疗治疗，不能停药。虽有报道，慢性乙型肝炎肝硬化患者在获得HBsAg消失后，可以停药，但争议较大。
二、功能治愈后cccDNA和整合的HBV DNA的临床意义
1.HBsAg消失表明HBV特异性 T 细胞免疫应答恢复
由于长期抗病毒治疗，慢性乙型肝炎患者体内HBV DNA和病毒抗原显著下降，宿主HBV特异性T细胞免疫应答逐渐恢复 (图4)。
图4 随NAs治疗，HBV DNA和HBV抗原下降，HBV特异性T细胞免疫恢复
2.功能性治愈后cccDNA活性和整合的HBV DNA下降
获得功能性治愈者的肝内 cccDNA池显著减少，其活性降低，很少或甚至不转录为病毒RNA；整合的HBV DNA也减少，很少或甚至不表达HBsAg (图5)。
图5 功能性治愈后cccDNA活性和整合HBV DNA下降
1982~2019年美国对Alaska 5300人定期筛查，其中1079 HBsAg阳性，平均随访33年, 24% (260) HBsAg消失，每年HBsAg消失率为 0.82%。对HBsAg消失的29例患者做肝活检，其中23例 (79.3%) 检测到 cccDNA，但水平较低，仅为 0.031 copies/cell (范围 0 ~1.536)，其余6例 (20.7%) 未检测到cccDNA。
Gao等报告，对47例获得功能性治愈者做肝活检，其中31.9% (15/47) 未检测到 cccDNA，74.5% (35/47) 未检测到HBsAg，肝内cccDNA和HBsAg均未检测到者为23.4% (11/47) (图6)。
图6 47例功能性治愈患者中，肝内cccDNA 和整合的HBV DNA
由于长期抗病毒治疗，HBV DNA和病毒抗原明显降低，宿主对HBV特异性T细胞免疫应答逐渐恢复，肝内cccDNA减少，且活性下降，整合的HBV DNA降低，很少或不表达HBsAg。因此，功能性治愈可持续弥久，可长期维持HBsAg消失。2024年美国对阿拉斯加260例自发获得功能性治愈的慢性HBV感染者，随访33年，HBsAg持续消失率为95.7% (249/260)。Yip等对65例经抗病毒治疗获得功能性治愈的慢性乙型肝炎患者随访9.6年，HBsAg持续消失率为95.4% (62/65)，说明获得功能性治愈后，HBsAg消失持久。
三、慢性乙肝功能性治愈是慢性乙肝满意的治疗终点
1.完全治愈或彻底治愈 (complete or sterilizing cure)，即消除cccDNA和整合的HBV DNA，目前很难达到
慢性乙型肝炎理想的治疗终点是完全治愈或彻底治愈，获得完全治愈或彻底治愈患者，肝内检测不到cccDNA和整合的HBV DNA，但目前尚难达到，原因是：① 尚无消除cccDNA和整合的HBV DNA的新药，即靶向cccDNA、靶向整合的HBV DNA、靶向HBV RNA失稳和调节宿主免疫功能的有效的新药；② 缺乏商品化和标准化检测cccDNA和整合的HBV DNA试剂，无法确证为完全治愈或彻底治愈。
2.目前功能性治愈是慢性乙型肝炎满意度的治疗终点
慢性HBV感染者可经抗病毒治疗或自发获得功能性治愈 (图7)。
图7 自发获得的功能性治愈和治疗获得的功能性治愈
达到功能性治愈者，除抗-HBc和抗-HBs阳性或抗-HBc单项阳性 (抗-HBe也可阳性) 外，其他HBV血清学标志物均检测不到，同时还具有如下特点：① HBV DNA＜LLOQ，HBsAg＜LLOQ；② ALT正常；③ 肝组织学改善：无或轻度炎症和/或纤维化；④ 宿主HBV特异性T细胞免疫应答恢复；⑤ 临床预后改善：发生肝硬化、肝失代偿和HCC风险很低；⑥ 传染性无或很低；⑦ 无乙肝歧视；⑧ cccDNA存在，但水平显著下降且活性较低；⑨ 整合的HBV DNA存在，但少见或不表达HBsAg；⑩ 在宿主免疫功能未受抑制的情况下，停药后， 95%功能性治愈者的上述特点可持续存在。因此，功能性治愈是慢性乙型肝炎满意的治疗终点。
3.感染性疾病治愈或自愈后，体内存在非活动性病原体较为常见
如活动性结核病治愈或自愈后，原发灶内可能存在少量结核分枝杆菌，当机体免疫功能低下时，可能再活动，严重者可发生粟粒性结核等；水痘-带状疱疹病毒，原发感染康复后，少量病毒可潜伏于脊髓后根神经节或脑神经的感觉神经节中，当机体免疫功能低下时，病毒可再活动，发生疱疹或带状疱疹；单纯疱疹病毒、CMV、EB病毒感染等也有类似情况。慢性乙型肝炎功能性治愈可能与上述疾病有类似之处。
四、小 结
正在接受治疗的慢性乙型肝炎患者，在为获得功能性治疗前，其肝内cccDNA水平和转录活性较高；整合的HBV DNA常见，HBsAg呈高表达；再加上患者HBV特异性T细胞免疫低下，不能控制HBV复制，一旦停药，复发率较高，就像水坝，开闸后洪水泛滥 (图8)。
图8 治疗中和停药后慢性乙型肝炎患者
但当慢性乙型肝炎患者获得功能性治愈后，肝内cccDNA水平和转录活性显著下降或不能转录为病毒RNAs；整合的HBV DNA少见，HBsAg呈低或不表达；再加上患者HBV特异性T细胞免疫恢复，可以控制HBV复制。因此，在宿主免疫功能未受抑制的情况下，可获得持久的免疫应答，HBsAg持续消失，就像水坝，因水 (HBV复制) 已被控制，开闸后无洪水泛滥 (图9)。
图9 功能性治愈和功能性治愈停药后HBV复制被控制
